JAACAP: "הרחבות עצומות של אבחנות פסיכיאטריות עולות בקנה אחד עם שיווק תרופות חדשות"

 עדיין מצפים למחקרים קפדניים של ניסויים בפסיכופרמקולוגיה 
Naturalistic Studies and the Rigor of Psychopharmacology Trials Yet to Come, Jon McClellan MD, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

מאמר מערכת פורסם החודש בכתב העת של AACAP, על המחקר שפורסם בנושא "השפעות לוואי נוירו-מוטוריות  ב- 342 בני נוער, במהלך 12 שבועות של טיפול עם 5 תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני". מחקר תצפיתי שנועד לספק מידע השוואתי באשר ליעילות הסבילות והבטיחות בשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות מדור השני. נבחנו הופעתן של תנועות חריגות במהלך 12 שבועות ראשונים של טיפול בבני נוער ב- 5 תרופות נפוצות: quetiapine, olanzapine, ריספרידון, ziprasidone, aripiprazole. נבדק הרציונל לטיפול, לבחירה של תרופות אנטי-פסיכוטיות, ולקביעת התרופה המבוססת על העדפת המטופל והמשפחה, ועל שיקול הדעת הקליני של הרופאים.
המדגם שיקף ילדים טיפוסיים באוכלוסיות החולים נפשית במחלות פסיכיאטריות בגיל ההתבגרות. המשתתפים (342) בגיל 4 עד 19 שנים (ממוצע 13.6 שנים), היו בעיקר בנים – 58%, מאושפזים בבית חולים – 67%, קיבלו לראשונה תרופות אנטי-פסיכוטיות – 66%. האבחנות שלהפרעות קשב והפרעות נלוות לקחו 22% מהמשתתפים תרופות פסיכוסטימולנטים ניתנו לבני הנוער היו הפרעות: בספקטרום מצב רוח (46%), ספקטרום סכיזופרני (27%), ובספקטרום תוקפנות (27%).
בכל הקבוצות הללו היו 44% מהמשתתפים עם הפרעת קשב וריכוז ונלוותה (ADHD).
342 הילדים טופלו בתרופות אלה: 40% עם ריספרידון, 19% עם aripiprazole או quetiapine, י 17% עם olanzapine, ו- 4% עם ziprasidone. כל 342 המשתתפים השלימו לפחות ההערכות הבסיסיות של 4 שבועות; 232 (68%) המשיכו בטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות לאחר 12 שבועות. 27% לקחו תרופות נוגדות דיכאון, ו- 33% לקחו מייצבי מצב רוח.
להפרעת קשב והפרעות הנלוות לה לקחו 22% מהמשתתפים תרופות פסיכוסטימולנטים.
תסמינים נוירו-מוטוריים אותרו ב- 15% מהמשתתפים, החל מ- 2% מהם שטופלו ב-quetiapine עד ל- 27% מבני הנוער שטופלו עם aripiprazole. רק 3% מהחולים הפסיקו טיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות בגלל תסמינים קליניים משמעותיים פירמידאליים (EPSs), ואילו 5% הזדקקו לתוספת של תרופות אנטיכולינרגיות. Aripiprazole היה קשור עם השיעור הגבוה ביותר של הפסקת טיפול (4 חולים מתוך 66), ושיעור גבוה של akathisia היה אצל 6 חולים מתוך 66. תרופת ריספרידון (ריספרדל/ריספונד) היתה קשורה יותר לצורך לתוספת של תרופה אנטיכולינרגית (14 חולים מתוך 137). שיעור של dyskinesia שהצריכה טיפול חירום היו גבוהים יותר עם olanzapine ו-ziprasidone. שימוש בתרופות ממריצות היה גם קשור ב- dyskinesia.
תוצאות אלו הרלוונטיות מבחינה קלינית, מאשרות מחקרים מוקדמים. סך הכול, שיעורי תופעות לוואי נוירו-מוטוריות במחקר זה דומים לאלה שדווחו במחקרים אחרים של קטינים ובוגרים. כפי שצוין על ידי חוקרים תוצאות שונות במחקרים יכולות להיות בגלל: הטרוגניות אוכלוסיות המחקר, כללים שונים לניקוד ולדיווח על התסמינים, או הבדלים במינון התרופות (למשל, המהירות שבה ניתן מינון מוגבר). תרופות אנטי- פסיכוטיות מהדור השני שקיבלו רוב בני הנוער לא חוו תופעות לוואי נוירו-מוטוריות. התרופות הנפוצות ריספרידון ו- aripiprazole לרוב קשורות עם תסמינים קליניים משמעותיים פירמידאליים (EPSs) ומשמעותיים מבחינה קלינית. הסיכונים של EPSs צריכים להישקל מול הסיכונים של פוטנציאל תופעות שליליות אחרות (בעיקר בעיות מטבוליות), לעומת פוטנציאל של תועלת טיפולית. ללא קשר לבחירת טיפול תרופתי, צריך להינתן לחולים ולמשפחות מידע נאות על הסיכון ל- EPSs. ניטור בטיחות צריך להיות משולב לטיפול שיגרתי. סולמות דירוג שהיו בשימוש במחקר זה (כמו סולמות סימפסון-אנגוס Scale, בארנס Akathisia, תנועות חריגות שלא מרצון) הם פומביים זמינים ונוחים לשימוש.
מגבלות המחקר, שמטרתו הייתה להתמקד רק על סימפטומים נוירו-מוטוריים במהלך 12 השבועות הראשונים של חשיפה לתרופות אנטי-פסיכוטיות. נתונים אחרים בדבר הסיכונים לטווח ארוך (לדוגמא, dyskinesia רצוניים) ותופעות לוואי אחרות, ואפקטיביות של טיפול, צריכים להיבדק במחקרים אחרים.
כשליש מהמשתתפים לא השלים 12 שבועות של טיפול אנטי פסיכוטי מסיבות (למעט EPSs) שלא מתועדות במחקר זה. לא ניתן לשפוט את הדיוק של אבחון וההתאמה של טיפול שנעשה ע"י הרופאים: לדוגמא, מה הם הסימפטומים הנדרשים לטיפול בילדים צעירים מאוד (בגיל 4 שנים) עם תרופות אנטי פסיכוטיות? הכללת אבחנות מרובות; החלטה על טיפול בתרופות אנטיפסיכוטיות ותרופות פסיכוטרופיות; היכולת לייחס תופעות לוואי לתרופות בודדות.
כיום יש רק נתונים מוגבלים להנחות רופאים על התרופות פסיכוטרופיות העדיפות או בטוחות יותר לכל מצב רפואי או לאוכלוסייה מסוימת. מלבד קלוזאפין לסכיזופרניה, אין תרופה אנטי פסיכוטית שביססה עליונות קלינית להפרעות פסיכיאטריות בילדות. למרבה הצער, יש מעט תמריצים לתעשיית התרופות לנהל ניסויים השוואתיים. הסטנדרט במחקר פסיכו-קליני הוא לשלב האקוטי (בדרך כלל 4-8 שבועות) ניסוי אקראי מבוקר-פלצבו. אוכלוסיות קליניות, גם כאשר הוגדרו על ידי אותם קריטריונים לאבחון, מאופיינות בהטרוגניות מסוימת. ואסטרטגיות דגימה עלולות להשפיע באופן משמעותי על התוצאות. לכן ההשוואה של נתוני תגובה לטיפול ולתופעות לוואי על פני קבוצות מחקר שונות היא מוגבלת. יתר על כן, כשהמטרה הבסיסית היא שיווק תרופה, ההחלטות בהשוואת מחקרים פוטנציאליים נוטים להיות מוטים.
בהיעדר בדיקת נאותות, החלטות נעשות על סמך פרופיל תופעת לוואי, העדפת המטופל והמשפחה, היסטורית הטיפול, רקורד של התרופה עם האוכלוסייה הקלינית, ועלות התרופה. למרות המחאות, אסטרטגיות השיווק משפיעות באופן ברור על דעותיהם של רופאים והצרכנים. ילדים לא צריכים להיחשף יותר לתרופות חדשות, שפחות נלמדו עד כה אלא אם כן יש ראיות מבוססות היטב על עדיפותן. צרכנים לא צריכים לשלם מחירים מופקעים, כאשר זמינות חלופות בטוחות, וזולות יותר ויעילות באותה מידה.
ההקפדה המדעית והגנה על המשתתפים בניסויי תרופות פסיכיאטריות הגיעו לאחרונה לבדיקה. החששות נובעים בחלקן מטענות שחלק מהמשתתפים נרשמו למחקר בחסות התעשייה להפרעת אישיות גבולית ולא באמת מתאימים להפרעה.
ביקורת כבר הוטחה על בעיות פוטנציאליות של כל הניסויים הקליניים, איך תמריצים משפיעים להערכות ולקביעת אבחון? מהי השפעת הגיוס וההחלטות לרשום משתתפים? התועלת טיפולית לעתים קרובות מדי מבוססות על ניסוי מבוקר פלסבו לטווח קצר ללא עדות לתוצאות ארוכת טווח. לכן, מה היא הרלוונטיות הקלינית של ניסוי מבוקר פלצבו למשך 8 שבועות, לטיפול בהפרעה כרונית? מה היא האתיקה של שימוש בפלצבו כמשווה בניסויים למחלות קשות כמו סכיזופרניה?
ללא סמנים ביולוגיים מוחלטים, אבחנות פסיכיאטריות יישארו פגיעות לפרשנות סלקטיבית. אין זה מקרה שהרחבות עצומות של אבחנות פסיכיאטריות באוכלוסייה בכלל ובילדים בפרט, לרוב עולות בקנה אחד עם השיווק של תרופות חדשות. לאחר עשרות שנים של התקדמות, המחקר הפסיכו- פרמקולוגי נתקע. למרות השקעות עצומות בתרופות חדשות, אלה לא השפיעו באופן משמעותי על התחלואה והתמותה ממחלת נפש חמורה.
באקלים הנוכחי, תמריצים לעתים קרובות מדי מכוונים לקבלת אינדיקציה לאבחון עבור תרופות, ללא קשר אם התרופה מקנה יתרון כלשהו על פני טיפולים קיימים. לדוגמא, הוצאה ניכרת מושקעת בפיתוח והקידום של תרופות חיקוי (לדוגמא, מטבוליטים פעילים או תכשירים הפועלים שכבר אושרו) ביסוס עליונות טיפולית על 10 תרופות המובילות שנקבעו בארצות הברית (נכון ליוני 2014), החיקויים שעולים באופן קולקטיבי מיליארדי דולרים יותר מאשר תרכובות גנריות הזמינות. שם צריך להיות תמריץ גדול יותר לביצוע השוואה ישירה של תרופות ליעילות ובטיחות ביחס לאוכלוסיות קליניות מוגדרות היטב. המטרה של מחקר קליני צריכה להיות התקדמות מדעית, ולא נתח שוק.
סופו של דבר, יש צורך בתרכובות חדשניות ואסטרטגיות התערבות למניעה טובה יותר ולטיפול במחלת נפש חמורה. למרבה המזל, בעשור האחרון חלה התקדמות עצומה בהבנת מנגנונים ביולוגיים בסיסיים לגנום של מחלה נוירו-פסיכיאטרית מורכבת. ללא ספק הדור הבא של פסיכיאטריה ינבע מאפיון מסלול נוירו ביולוגי למחלה בסיסית לרפואה מותאמת אישית. כדי לקדם את התהליך, קהילות קליניות ומדעיות צריכות לדרוש הקפדה גדולה יותר על עיצוב ותכנון מחקרים פסיכו- פרמקולוגיים שיתנו ראיות טובות יותר לקבלת החלטות נכונות.
הערותיי: מאמר מערכת בקורתי חשוב, בכתב העת הנחשב של אקדמיה אמריקאית לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר (JAACAP). בפסקה זו מסוכמת דעתו: "ללא סמנים ביולוגים מוחלטים, אבחנות פסיכיאטריות תשארנה פגיעות לפרשנות סלקטיבית. אין זה מקרה שהרחבות עצומות של אבחנות פסיכיאטריות באוכלוסיה ובילדים בפרט, לרוב עולות בקנה אחד עם שיווק של תרופות חדשות. לאחר עשרות שנים של התקדמות, מחקר פסיכו-פרמקולוגי נתקע. למרות השקעות עצומות בתרופות חדשות, אלה לא השפיעו באופן משמעותי על התחלואה והתמותה ממחלת נפש חמורה."
במחקר, מתוך 342 הילדים והנערים שאובחנו עם הפרעות נפשיות בספקטרום של: מצבי רוח, סכיזופרניה ותוקפנות – היו 44% מהם עם סימפטומים של אבחנת הפרעת קשב והיפראקטיביות ונלוותה. משמע, ישנה חפיפה בין הסימפטומים של ADHD לבין סימפטומים של הפרעות נפשיות אחרות בבני נוער. בנוסף,  22% מהילדים טופלו עם תרופות פסיכוסטימולנטים (כמו מתילפנידאט ואמפתמין); כמו כן, התרופה השכיחה ביותר שניתנה לילדים היא ריספרדון (40% מהילדים קיבלו), שכידוע ניתנת לילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) המלווה במרדנות מתריסה (ODD) ובבעיית התנהגות (BD). לכן, ניתוח כוללני ומסקנות מאמר מערכת, כתגובה לפרסום המחקר על תרופות פסיכיאטריות בילדים, קשור ומכוון גם לתרופות להפרעות קשב ונלוותה.
אכן, נוכחים אנו שתעשיית התרופות עובדת במלוא העוצמה "לפיתוח תרופות חדשות" גם להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ונלוותה, אולם ללא הקפדה מיוחדת של החוקרים והמדענים לעיצוב ותכנון המחקרים הפסיכו- פרמקולוגיים, שייתנו לנו ראיות טובות יותר, עם איפיון מדוייק להפרעה כנובעת מנתיב נוירו-ביולוגי, כדי שיתאפשר לנו לקבל החלטות נכונות ונבונות לרפואה מותאמת אישית. לצערנו, עדיין אנחנו לא שם.