מה מחקרים אומרים: האם לקיחת תרופות נוגדות דיכאון SSRI ודומיו, ע"י נשים במהלך הריון, גורמות לסיכון גדול יותר לפתח ASD או ADHD בילדיהן

יש קשר בין תרופות אנטי-דכאוניות בתקופת הריון להפרעות בספקטרום האוטיסטי
Antidepressant Use during Pregnancy and Childhood Autism Spectrum Disorders
Lisa A. Croen, JAMA General Psychiatry, 2011

שיעור שכיחות הפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD) עלה בשנים האחרונות. שימוש בתרופות אנטי דיכאוניות במהלך הריון העלה דאגות שחשיפה כזו תורמת להגדלת הסיכון להפרעת אוטיזם.
כדי להעריך אם חשיפה טרום לידתית לתרופות נוגדות דיכאון, כולל מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), בוצע מחקר שנערך בצפון קליפורניה באוקלנד ע"י קייזר פרמננט ופורסם ביולי 2011,  על סיכוני חשיפה טרום לידתית לתרופות נוגדות דיכאון. אם זה עשוי להגביר סיכון להפרעה בספקטרום אוטיסטי. המחקר כלל 298 ילדים עם הפרעה אוטיסטית ואימהותיהם, וקבוצת ביקורת של 1,507 ילדים ואימהות. מסקנות המחקר הראו כי חשיפה טרום לידתית למעכבי ספיגה של סרוטונין, במיוחד בשליש הראשון של הריון, קשורה לעלייה מתונה בסיכון לפתח הפרעתה בספקטרום האוטיזם (ASD).

שימוש בתרופות נוגדות דכאון בהריון – קשור לאוטיזם ולעיכובים התפתחותיים בבנים
 .SSRI use during pregnancy linked to autism and developmental delays in boys, R.A
  Harrington, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Pediatrics April 2014

במחקר שנערך באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבי"ס בלומברג, בולטימור ארה"ב, במח' לאפידמיולוגיה של הפסיכיאטריה , ופורסם בכתב עת פדיאטריקס באפריל 2014, על כמעט 1,000 ילדים ואימהותיהם, מצאו החוקרים כי חשיפה טרום לידתית למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), שניתן לטיפול בתדירות גבוהה לדיכאון, חרדה והפרעות אחרות, היה קשור עם הפרעת הספקטרום האוטיזם ועיכובים התפתחותיים בבנים. נמצא כי חשיפת SSRI לפני לידה גרמה לסיכון גבוה פי 3 להתפתחות ASD בבנים, עם סיכון גדול ביותר, כאשר החשיפה לתרופות קרתה בשליש ראשון של הריון. נמצא גם סיכון גבוה יותר להפרעות התפתחות (DD) בקרב בנים, עם אפקט חשיפה החזק ביותר בשליש השלישי.
סרוטונין הנו קריטי להתפתחות המוקדמת של המוח, לכן חשיפה במהלך הריון לכל דבר שמשפיע על רמות הסרוטונין, יכולה להיות השפעה פוטנציאלית על לידה ותוצאות התפתחותיות. ניתן לשאול האם השימוש המוגבר של SSRI בשנים האחרונות הוא תורם לעלייה הדרמטית של שכיחות ASD.
מחקר זה סיפק עדות נוספת, שחשיפה טרום לידתית לתרופות אנטי-דכאוניות (SSRI) עלולה להשפיע להגדלת הסיכון לפתח הפרעות בספקטרום האוטיזם. מחקר זה מדגיש את האתגר לנשים ולרופאים, לפעול לאיזון סיכונים מול יתרונות של בנטילת תרופות אלה.

קשר בין חשיפה נוגדת דיכאון לפני לידה, לסיכון לאוטיזם, בספק
 Link between prenatal antidepressant exposures, autism risk called into question,Massachusetts General Hospital, August 2014

מחקר הראה שחשיפה לתרופות נוגדת דיכאון טרום לידה קשורה בסיכון להפרעת קשב היפראקטיביות (ADHD), אך לא להפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). מחקרים קודמים שהציעו סיכון מוגבר לאוטיזם בקרב ילדים לאימהות שנטלו תרופות נוגדות דיכאון במהלך הריון, למעשה משקף את העלייה בסיכון הידוע הקשור לדיכאון אימהי חמור.חוקרים נקראים לשאלה עם מחקרים נוספים – ותשובות מורכבות.
חוקרים מבית החולים הכללי מסצ'וסטס (MGH) דווחו במחקר מאוגוסט 2014 כי מחקרים קודמים הראו שאבחנה של הפרעת ספקטרום האוטיזם הייתה שכיחה יותר בילדים לאימהות שקיבלו תרופות נוגדות דיכאון במהלך הריון, מאשר באלה ללא חשיפה טרום לידתית. אולם כאשר חומרת הדיכאון של האם הוערכה, הגדלת הסיכון כבר לא הייתה משמעותית מבחינה סטטיסטית. אולם הסיכון המוגבר להפרעת קשב וריכוז (ADHD) נותר בעינו, גם לאחר תקנון הגורמים הקשורים לבריאות הנפש של האם.
אנחנו יודעים שדיכאון שאינו מטופל יכול להוות סיכון בריאותי חמור לאם ולילד, ולכן חשוב להמשיך לטפל בנשים עם תרופות נוגדות דיכאון שנכנסו להריון, או שחושבים על כניסה להריון, תוך ידיעה שתרופות אלה אינן מגבירות את הסיכון לאוטיזם בילד שלהן. חוקרים מציינים, כי ידוע שגורמים גנטיים משחקים תפקיד משמעותי באוטיזם, אולם  איך בדיוק הסיכון עלול להחריף ע"י גורמים סביבתיים אינו מובן היטב. אמנם מחקרים בבעלי חיים ומחקרים מבוססים על רישומי בריאות הראו שסיכון מוגבר קשור עם חשיפה לתרופות נוגדות דיכאון לפני לידה, אולם מחקרים אחרים לא מצאו קשר כזה. הפסקת טיפול בנוגדי דיכאון מגבירה באופן משמעותי את הסיכון להישנות הדיכאון, כולל סיכון מוגבר לדיכאון לאחר לידה. המחקר הנוכחי נועד להבהיר אם אכן סיכון לאוטיזם מוגבר יכול להיות מיוחס לתרופות.
כדי לחקור את האפשרות הזאת, צוות המחקר ניתח נתונים שיא בריאות אלקטרונית לילדים שנולדו ב- MGH, בין השנים 1997-2010 . כמעט 1,400 ילדים עם אבחנה של הפרעה התפתחותית כוללנית (PDD) ובכלל זה ASD, וקבוצת בקורת של יותר מ- 4,000 ילדים ללא אבחנת אוטיזם, מותאמות למגוון רחב של גורמים דמוגרפיים. כשנלקחו בחשבון אצל האימהות כל הגורמים הקשורים לאבחון וטיפול בדיכאון או במחלת נפש אחרת, כולל מרשמים לתרופות נוגדות דיכאון ותרופות פסיכוטרופיות אחרות. ניתוח דומה נעשה לכמעט 2,250 ילדים עם אבחנת הפרעות קשב וריכוז (ADHD), בהשוואה ליותר מ 5,600 ילדים כביקורת תואמת ללא אבחנת ADHD.
חשיפה טרום לידתית לתרופות נוגדות דיכאון אכן הגבירה את הסיכון לאוטיזם, אולם לאחר התאמה לגורם של חומרת הדיכאון האימהי, נמצא כי הסיכון אינו משמעותי. כלומר, לקיחת תרופות נוגדות דיכאון עם פעולה חזקה במסלול סרוטונין (שכבר נחשד בהשתתפות בסיכון לאוטיזם אפשרי), לא גרמה לעלייה בשכיחות של אוטיזם. בנוסף, הילדים של אמהות שלקחו תרופה נגד דיכאון שאינו סרוטונין להפרעות בוקר חמורות לא הראו עליה בשכיחות אוטיזם. לעומת זאת תרופות אנטי-פסיכוטיות, בשימוש לטיפול בדיכאון חמור אשר עמיד לטיפול רגיל, ונועד גם להפרעות פסיכוטיות, כן הגדילו את הסיכון לאוטיזם. סיכון מוגבר להפרעות קשב וריכוז (ADHD), הקשור עם חשיפה נוגדת דיכאון לפני הלידה, נשאר משמעותי אם כי מופחת, לאחר תקנון לחומרת דיכאון אימהי.
"יש מגוון של אפשרויות – תרופה ולא תרופות – לטיפול בדיכאון וחרדה בהריון", אומר פרליס, פרופסור לפסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד. "אבל אם יש צורך בתרופות נוגדות דיכאון, אני מקווה שהורים יכולים להרגיש רגועים בקשר לבטיחותם."

אין הוכחה לסיכון להפרעת אוטיזם (ASD) או להפרעת קשב וריכוז (ADHD) בעקבות חשיפה לתרופות נוגדת דיכאון במהלך הריון
The absence of evidence to an increased risk of ASD or ADHD with exposure to antidepressant during pregnancy: VM Castro, Massachusetts General Hospital, Translational Psychiatry, Jan 2016

בניתוח של נתונים מרשומות רפואיות משלוש מערכות בריאות לא נמצאו ראיות לכך שחשיפה טרום לידה לתרופות נוגדות דיכאון מעלה את הסיכון להפרעות בספקטרום האוטיזם או להפרעת קשב וריכוז.
בעוד השכיחות של אוטיזם והפרעות קשב וריכוז גדלה בילדים של נשים הלוקחות תרופות נוגדות דיכאון, החשיפה לתרופות אנטי דיכאוניות במהלך הריון לא מעלות השכיחות של אוטיזם והפרעת קשב. שכיחות מוגברת של אוטיזם או הפרעות קשב שהראו מחקרים קודמים, היה קשור לחומרת דיכאון של האם, סיכון ידוע להפרעות נוירו-פסיכיאטריות, ולא מחשיפה לתרופות נוגדות דיכאון במהלך הריון.
החוקרים השוו נתונים על יותר מ -1,200 ילדים עם אבחנת אוטיזם (ASD) לקבוצת 3,500 ילדי ביקורת, מותאמות דמוגרפית ללא אבחנה נוירו-פסיכיאטרית. כמו וגם השוו נתונים על 1,700 ילדים עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD) לקבוצת ביקורת של 3,800 ילדים. 
"אמנם לקיחת כל תרופה במהלך הריון יכולה להיות החלטה קשה, אולם אנחנו מקווים שהתוצאות של שני המחקרים שלנו, אשר מכסות יותר מ -2,500 ילדים עם אוטיזם וכמעט 4,000 עם ADHD, מספק חיזוקים לנשים מודאגות לקחת טיפול לדיכאון או חרדה במהלך הריון", אומר פרליס, פרופסור לפסיכיאטריה בבי"ס לרפואה מאוניברסיטת הרווארד. "אמנם יש טיפולים לדיכאון שלא כרוכים בטיפול תרופתי, לחלק מהחולים אינם יעילים, זמינים או מועדפים. רצוי שנשים ורופאים יקבלו החלטה זו"
הערותיי: כל רופא העוסק בתחום נתקל לעיתים קרובות בשאלה חשובה מפי בחורות ונשים, האם להמשיך בלקיחת טיפול תרופתי אנטי דכאוני במהלך הריונן או אפילו עוד בניסיונן להיכנס להריון. התשובה אינה פשוטה כלל כפי שמראים מחקרים חשובים שהבאתי בפניכם לעיל, שנעשו במרכזים רפואים ואוניברסיטאות המובילים בעולם הרפואי, כמו ג'ון הופקינס ובית החולים הכללי במסצ'וסטס (MGH), ואשר פורסמו בכתבי עת רפואים נחשבים מאד.
בשנת 2011  לאור המחקרים נוכחים אנו,  שהייתה מעין הסכמה כללית (כמעט קונצנזוס), שיש להימנע במהלך הריון ממתן תרופות אנטי דכאוניות, כי הן גורמות לסיכון גבוה יותר להתפתחות אוטיזם (ASD) והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), בילדים הנולדים. הגידול שחל בשני העשורים האחרונים בשכיחות שתי הפרעות אלה (ASD ו- ADHD) הוסברה בחלקה ע"י לקיחת נוגדי דיכאון במהלך ההריון.
באפריל 2014  עוד לפני פחות משנתיים, במחקר שנעשה ע"י חוקרים מג'ון הופקינס טענו כי חשיפה טרום לידה למעכבי ספיגה של סרוטונין (SSRI), שניתן כטיפול ממושך לדיכאון, חרדה והפרעות אחרות, היה קשור להפרעה בספקטרום אוטיזם ועיכובים התפתחותיים אצל בנים. ונמצא שחשיפת SSRI טרום לידה גרמה לסיכון גבוה פי שלוש להתפתחות ASD בבנים, עם סיכון גדול יותר, כאשר חשיפה לתרופות קרתה בשליש הראשון של ההריון. כמו כן, נמצא גם סיכון גבוה יותר להפרעות התפתחות (DD) בקרב בנים, עם אפקט חשיפה החזק ביותר בשליש השלישי.
באוגוסט 2014  עוד באותה שנה, ארבעה חודשים בלבד לאחר פרסום המחקר הנ"ל מג'ון הופקינס הראו חוקרים מבית החולים הכללי מסצ'וסטס (MGH) כי "חשיפה טרום לידתית לתרופות נוגדות דיכאון (SSRI) אכן הגבירה את הסיכון לאוטיזם, אולם לאחר התאמה לגורם של חומרת הדיכאון האימהי, נמצא כי הסיכון אינו משמעותי. לעומת זאת, תרופות אנטי-פסיכוטיות, בשימוש לטיפול בדיכאון חמור שהיה עמיד לטיפול רגיל, ונועד גם להפרעות פסיכוטיות, כן הגדילו את הסיכון לאוטיזם. בנוסף, סיכון מוגבר להפרעות קשב וריכוז (ADHD), הקשור עם חשיפה נוגדת דיכאון לפני הלידה, נשאר משמעותי אם כי מופחת, לאחר תקנון לחומרת דיכאון אימהי."
בינואר 2016  מחקר עדכני אחרון מהחודש, שוב מבית חולים הכללי מסצ'וסטס (MGH) מראה "בניתוח של נתונים מרשומות רפואיות משלוש מערכות בריאות לא נמצאו ראיות לכך שחשיפה טרום לידה לתרופות נוגדות דיכאון, מעלה את הסיכון להפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD) או להפרעת קשב וריכוז. שכיחות מוגברת של אוטיזם ו/או הפרעת קשב שהראו מחקרים קודמים, הוא קשור לחומרת דיכאון של האם, סיכון ידוע להפרעות נוירו-פסיכיאטריות, ואינו נובע מחשיפה לתרופות נוגדות דיכאון במהלך הריון, כפי שהסיקו במחקרים קודמים." אני מניח שנכון להיום,זה סוף פסוק בסוגיה מטרידה זו.
לאור ניסיוני הקליני סברתי לאורך כל הדרך כבר לפני עשר שנים, וכתבתי על כך לא פעם באתרי, שהפרעות נוירו-התפתחויות, הפרעות התנהגויות-נפשיות, הפרעות נפשיות למיניהן, וככל שנכנה אותן, מקורן ומופיעות מסיבות גנטיות ורקע משפחתי, בעוד גורמים סביבתיים אינם מקור ההפרעה, אלא רק יכולים לשפר את הסימפטומים של הפרעה או לגרום להחמרתם.
להערכתי ולדעתי כנראה יש גרעין/מצבור גנטי המצוי במשפחה, ובני משפחה יכולים לקבל הפרעה שביטוייה יהיו שונים, אצל אחד תהיה זו הפרעת קשב והיפראקטיביות, אצל שני הפרעת התנהגות, בשלישי הפרעות בספקטרום אוטיסטי, ברביעי חרדה ו/או דיכאון, וכן הלאה להפרעות אחרות.
אולם למרות כל מה שנאמר בשורה תחתונה, כשבאות להתייעץ איתי נשים, אני משתף אותן בשיקולים הרפואיים אם להמשיך בטיפול אנטי דכאוני או רצוי להפסיקו במהלך ההריון. אני דן כל מקרה לגופו. ועל פי רוב, אם אפשר להסתדר ללא טיפול וללא נזק נפשי אימהי, אני מעדיף לנקוט בזהירות המרבית וממליץ שלא ליטול תרופות אנטי דיכאוניות ו/או אנטי פסיכוטיות בתקופת ההריון.