חידושים אחרונים בגנטיקה של ADHD שיכולים להוביל לטיפולים חדשים וטובים יותר ל ADHD

גילוי גנטי מספק תובנה חדשה להפרעות הקוגניטיביות
Todd Lencz, Medical Research Northwell School of Medicine, NY, Molecular Psychiatry

צוות בינלאומי של מדענים גילה חלק מהגנים האחראים על היכולת הקוגניטיבית. ממצאי המחקר מקדמים צעד קדימה יותר לפיתוח טיפולים חדשים, ואולי טובים יותר, להפרעות קוגניטיביות של המוח, כמו להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
צוות בינלאומי של מדענים, בראשות טוד לנץ, פרופ' במכון למחקר רפואי בבי"ס נורת'וול, גילו חלק מהגנים האחראים על היכולת הקוגניטיבית. ד"ר לנץ וחוקרים נוספים חקרו את הגנים של 35,000 אנשים וגילו שינויים גנטיים חדשים הקשורים ליכולת הקוגניטיבית. הממצאים יכולים להוביל בסופו של דבר לטיפולים חדשים להפרעת קשב ADHD. הממצאים פורסמו בכתב עת פסיכיאטריה מולקולרית.
צוות של 60 מדענים בינלאומיים הנקרא 'קבוצת חקר הגנום הקוגניטיבי' (COGENT- Cognitive Genomics Consortium), בדקו  תפקוד המוח של המשתתפים באמצעות בדיקות של למידה, זיכרון ורכיבים אחרים של תפקוד קוגניטיבי, בנוסף כווננו לגנים ספציפיים הקשורים ליכולת קוגניטיבית.
הצוות הוכיח חפיפה גנטית משמעותית בין סיכון למספר הפרעות נפשיות, לבין ירידה ביכולת הקוגניטיבית. ליקויים ביכולת קוגניטיבית כללית, כגון חשיבה, פתרון בעיות, למידה וזיכרון, שהם מרכיבים קריטיים למספר הפרעות פסיכיאטריות חמורות.
מדעני COGENT גילו לראשונה חפיפה גנטית מולקולארית בין היכולת הקוגניטיבית לבין האישיות. באופן ספציפי, מצאו כי נטייה גנטית ליכולת קוגניטיבית גבוהה יותר, קשורה לפתיחות להתנסויות. משמעות הדבר, היא שחלק מהגנים שעושים את האנשים להיות סקרנים יותר בקשר לרעיונות חדשים ואשר עושים ניסיונות לחוויות חדשות- הנם זהים לאלה המשפיעים על תפקוד הקוגניטיבי.
ד"ר לנץ וצוות COJENT פועלים כיום עם חוקרים באירופה, כדי להרחיב את צוות שיתוף הפעולה. מטרתם להרחיב את גודל המחקר ליותר מ-100,000 דגימות DNA.
המחקר מספק רמזים חדשים כיצד המוח פועל ברמה מולקולרית, והמטרה ארוכת טווח של מחקרים כאלה לזהות מטרות חדשות פוטנציאליות לטיפולים בהפרעות קוגניטיביות של המוח, כמו הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). כיום, ידועים מאות גנים הקשורים למאפיינים כמו גובה ומשקל, אך רק גנים מעטים ידועים הקשורים ליכולת הקוגניטיבית, נדרשים עדיין הרבה מחקרים כדי להבין את הבסיס המולקולרי של פעילות המוח.

הסיכון הגנטי של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)
Working out the genetic risk for ADHD
An Ultra conserved Brain-Specific Enhancer within ADGRL3 (LPHN3) Underpins ADHD Susceptibility, Ariel F. Martinez, Maximilian Muenke, Biological Psychiatry, 2016

גנטיקה משחקת תפקיד חשוב ומכריע בהתפתחות הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), אבל התהליך עצמו מהגנים לסיכון ל-ADHD נותר קופסא שחורה לחוקרים. מחקר חדש מציע כיצד גן הסיכון ADGRL3  (LPHN3עשוי לפעול. ADGRL3 מקודד את החלבון latrophilin 3, שמסדיר את התקשורת בין-תאים במוח. לפי המחקר, וריאציה נפוצה של גן זה קשור עם ADHD אשר משבש את יכולתו לווסת את תהליך הגנים – היווצרות של mRNA מ-DNA שמוביל לביטוי פעילות הגן.
עדות שהגן ADGRL3 גורם סיכון ל-ADHD ידועה כבר עם גרסאות נפוצות שהגן גורם להתפתחות ADHD ומאפשר לחזות את חומרת ההפרעה. מחקר בראשות ד"ר מקסימיליאן מיונק ממכון הלאומי לחקר הגנום האנושי Bethesda במרילנד ארה"ב, גורם למדענים להבין יותר כיצד ADGRL3 תורם לסיכון ל- ADHD ע"י מתן ראיות פונקציונליות המבהירות את גורמי התהליך בפתולוגיה של ההפרעה.
לדברי מרטינז אריאל המחבר הראשון, המחקר נועד במאמץ להתמודד במגבלות הקיימות בתרופות ל- ADHD שאינם פועלים אצל כול החולים, וכדי לפתח תרופה חדשה במיקוד על החלבון המקודד ע"י הגן ADGRL3. בעידן החדש של חקר הגנום ופיתוח תרופות מדויקות, המפתח להצלחה טמון בניתוח התרומות הגנטיות ומעורבותן ברמת המטופל.
החוקרים ניתחו את ADGRL3 באזור גנומי אצל 838 אנשים, 372 מהם אובחנו עם ADHD. וריאנטים בקטע אחד מסוים בתוך הגן ECR47 מראה את הקשר החזק ביותר עם ADHD ועם הפרעות אחרות שבדרך כלל נלוות לצד ADHD, כמו הפרעות התנהגויות ושימוש בסמים. תפקוד ECR47 משפר ומגביר את ביטויי הגנים במוח. עם זאת, החוקרים מצאו כי וריאציה של ECR47 הקשורה ל- ADHD שיבשה את היכולת של ECR47 לקשור בתהליך נוירו-התפתחותי חשוב את פקטור YY1, זו אינדיקציה כי משתני הסיכון מפריעים לתהליך שעתוק (transcription) הגנים. בניתוח של רקמות מוח אנושיות שלאחר מוות מ-137 נבדקי ביקורת, נמצא גם קשר בין וריאנט סיכון ECR47 וביטוי מופחת של ADGRL3 בתלמוס- אזור מפתח במוח לתיאום עיבוד חושי במוח. הממצאים קושרים את הגן למנגנון אפשרי של הפתופיזיולוגיה של ADHD.
כידוע המוח מאד מורכב. עם זאת, מתחילים להבין את הביולוגיה המורכבת החושפת מנגנונים שבאמצעותם עלולות להתפתח הפרעות כמו ADHD. במחקר, מרטינז ועמיתיו עוזרים לנו להבין איך וריאציה בגן ADGRL3 עשויה לתרום לחוסר תפקוד התלמוס בהפרעת קשב (ADHD).

 התורשתיות של מבנה ותפקוד המוח הקשורה למשפחות הלוקות ב- ADHD
 Heritability of Structural, Functional Brain Connectivity in Families Affected by ADHD
JAMA Psychiatry, Gustavo Sudre, Neurobehavioral Clinical Research, Social and Behavioral Research, National Human Genome Research Institute, Bethesda, Maryland

שאלת המחקר: האם קשרים מבניים ותפקודיים במוח שניהם תורשתיים וקשורים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). 
למרות החשיבות התורשתיות הגבוהה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), מספר מועט של גנים זוהו כסיכון. פנוטיפ המבוסס על חקר המוח יכול לסייע לגילוי הגנים. יש מספר עצום של קישורים מבניים ותפקודיים במוח התומכים בקוגניציה. שיבוש של קישורים אלו הנו מנגנון מפתח פתופיזיולוגי למכניזם של ADHD, וזיהוי פנוטיפים תורשתיים בתוך קישורים אלה יכול לספק חומר ללימוד הגנום. מטרת המחקר לזהות חיבורים המבניים ופונקציונליים תורשתיים רלוונטיים כדי ADHD.
ממצאי המחקר הראו שרוב המאפיינים התורשתיים היו חלק מרשתות הקשב ומסלולי החומר הלבן הנמצאים בתוכם. ניתוח הנתונים זיהה מאפיינים של קישורים מבניים ותפקודיים, שהם תורשתיים משמעותיים הקשורים בהפרעת קשב  (ADHD). בנוסף, גורמים גנטיים משותפים מסבירים כמה מתאמים פנוטיפים בין קישורים תפקודיים ומבניים. משמעות חיבורים המבניים והפונקציונליים במוח הם פנוטיפים מועמדים מועדפים חזקים למחקר גנומי בעתיד.

הקשר של וריאנטים סיכונים גנטיים עם הפרעת קשב (ADHD) באוכלוסייה הכללית
Association of Genetic Risk Variants with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Trajectories in the General Population, Lucy Riglin, JAMA Psychiatry

הפרעת קשב (ADHD) היא הפרעה נוירו-התפתחותית תורשתית שמראה חפיפה קלינית וגנטית עם הפרעות התפתחותיות אחרות בילדות. חומרת הסימפטומים בד"כ פוחתת עם ההתבגרות, אם כי יתמידו באנשים מסוימים. הגורמים הקובעים להתמדת הסימפטומים או הפחתתם עדיין אינם מובנים במלואם.
מטרת המחקר, לבחון את ההשערה כי וריאנטים לסיכון גנטי ל-ADHD, אך לא להפרעות פסיכיאטריות אחרות, קשורים לסימפטומים של ADHD לאורך ילדות ובגיל התבגרות, ולבחון אם נטייה גנטית גבוהה ב- ADHD מתואמת עם מספר כולל של הפרעות התפתחותיות נוספות בילדות. השאלה האם סימפטומים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) לאורך הילדות ובגיל ההתבגרות, קשורים בעומס וריאנטים לסיכון הגנטי של הפרט עם ADHD, כמו באינדקס של סיכון פוליגני (polygenic), ותחלואה רבה בילדות הנמדדת כחלק מהפרעות התפתחותיות או בעיות התנהגות.
משתתפי המחקר אורך של הורים וילדים, מבוסס אוכלוסייה פרוספקטיבי מתמשך, כלל איסוף נתונים על 14,701 ילדים, עם 9757 נתונים על סימפטומים של ADHD בנקודות זמן רבות, מאז 6 בספטמבר 1990. נמדדו ליקויים בארבעה תחומים הידועים שחולקים אחריות גנטית עם ADHD: מנת משכל (IQ), תקשורת חברתית, שפה פרגמטית, והתנהגות. ניתוח הנתונים נערך מ-1 במרץ עד ה-8 בספטמבר 2016. תוצאות עיקריות ומדידות הסימפטומים של הפרעת קשב והיפראקטיביות נאספו מגיל 4 עד 17 שנים בשבע נקודות זמן.
ממצאי המחקר הראו שסיכונים polygenic ל-ADHD ולתחלואה מרובה גבוהים יותר משמעותית אצל אנשים הסובלים מ-ADHD קבוע. סיכון Polygenic ב-ADHD היה גם קשור משמעותית עם תחלואה מרובה. משמעות מהלך הסימפטומים של ADHD לאורך ילדות והתבגרות באוכלוסייה הכללית קשור במדדי סיכון polygenic ל-ADHD. תחלואה רבה בילדות עשויה לסייע לרופאים לזהות ילדים שככל הנראה יראו התמדה של ADHD.

גנום- מתה אנליזה של סימפטומי הפרעת קשב (ADHD) מבוסס אוכלוסיית ילדים 
Genome-Wide Association Meta-Analysis of ADHD Symptoms in Population-Based Pediatric Cohorts, Christel M. Middeldorp, JAACAP. Articles in Press

מטרת המחקר להבהיר את השפעת וריאנטים גנטיים נפוצים על הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדות. ולזהות וריאנטים גנטיים המסבירים התורשתיות הגבוהה של ADHD, וכדי לחקור את החפיפה הגנטית של תסמיני ADHD עם אבחון ADHD.
תוך ביצוע גנטיקה מוקדמת ואפידמיולוגיה במהלך החיים, בודד הגנום ומספר גדול של סימפטומים ADHD שהיו זמינים אצל 17,666 ילדים (פחות מגיל 13 שנים) מתשע קבוצות אוכלוסייה מבוססות. תורשתיות מבוססת נאמדו מנתונים של שלוש קבוצות גדולות: מטה-אנאליזה מבוססת על גנום רחב שלוותה בבדיקות מבוססות גנים, ואת החפיפה בתוצאות עם מטה-אנליזה של קונסורציום הגנום הפסיכיאטרי, וקבוצת בקרה עם ADHD שנחקרה גם כן.
תוצאות המחקר הראו כי וריאנטים גנטיים נפוצים משפיעה על מדד הסימפטומים של ADHD. במטה- אנליזה של הגנום כולו לא זוהה גן ספציפי, אלא שלושה גנים,קרובים זה לזה בחוסר איזון, שהראו קשר גני נרחב משמעותי. גן WASL מעורב בהתפתחות עצבית. הגורם התורשתי המבוסס למדד תסמיני ADHD מצביע על אדריכלות פוליגנית (polygenic) מעורבת בהתפתחות טבעית של האקסון (neurite) המשכיות ההפרעה ומדדים דיכוטומיים של ADHD נראים כמעריכים פנוטיפ גנטי משותף.
הצעד הבא הוא לשלב נתונים מבוססי קבוצות אוכלוסייה וקבוצות ביקורת במחקרי קשר גנטיים, וכן להגדיל את המדגם ולשפר כוח סטטיסטי לזיהוי וריאנטים גנטיים.

הנחיות לתופעות לוואי מתרופות ל-ADHD; הדרכה להרגלי למידה; כיצד להתגבר על חוסר תיאבון; כיצד להתנהל עם ילדי ADHD; לקחת תרופות בחופשות או לא.

רצ"ב קבצי הסבר, הדרכה וטיפים, בנושאים חשובים וחיונים לרופאים המטפלים בהפרעת קשב ולרופאי ילדים ומשפחה העוקבים אחר ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), וכמובן גם להורים:
1)  הסבר על תופעות לוואי מתרופות ADHD – והמלצות כיצד ניתן להימנע מהן ולטפל בהן: פגיעה בתיאבון, סימפטומים לבביים, תופעות גסטרו-אינטסטינליות, כאבי ראש וסחרחורת,הופעת טיקים ו/או החמרתם, זומביות עצבנות ועצבות, הפרעות שינה, תופעות נפשיות, תופעת ריבאונד,והאטה בגדילה.
2)  הדרכה להרגלי למידה טובים, כמו הכנת שעורי בית, אסטרטגיה לעמידה במשימות גדולות וקשות, שמירה על לוח זמנים, הצבת מטרות ומתן הנחיות, עבודה עם המורים/ות ותאום עזרה במעבר כיתה ו/או מעבר לבית ספר אחר.
3)  כיצד להתגבר על חוסר תיאבון? ארוחת בוקר, חטיפים, מנות קטנות ועתירות בקלוריות, גמישות בזמני ארוחות, ארוחות ערב נינוחות, כן תוספי תזונה או לא, האם עדיפה דיאטה?
4) כיצד להתנהל עם ילדי ADHD? להיות כנה עם הילד, לא לתת שהפרעת קשב תיהפך לתרוץ נוח, אכיפת כללים והחלטות בנועם ושלווה, לעזור לילד לגלות נקודות החוזק שלו, לא לתת הגנת יתר לילד.
5) האם להמשיך בטיפול תרופתי בחופשות, בקיץ, חגים, וסופי שבוע?

פתיחת הקבצים בהקלקה על כותרות הקבצים להלן:

דף הסבר על תופעות לוואי מתרופות להפרעת קשב
הדרכה להרגלי למידה
טיפים להתגבר על חוסר תאבון
כיצד להתנהל עם ילד הסובל מהפרעת קשב
האם להמשיך בטיפול עם תרופות להפרעות קשב והיפראקטיביות בחופשת הקיץ

ADHD מקדמת מיומנויות יוזמתיות להצלחה בעסקים

הקשר בין יזמות והפרעות נפשיות: כיצד הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) יכולה להיות פרודוקטיבית ומועילה לעסקים

Entrepreneurship and psychological disorders: How ADHD can be productively harnessed. J. of Business Venturing Insights, Prof. Holger Patzelt, Entrepreneurship Research Institute at the Technical University of Munich, 9 March 2017

הסימפטומים של ADHD מטפחים תכונות חשובות הקשורות ליזמות. מסקנה זו, הושגה במחקר שנערך ע"י צוות בינלאומי של כלכלנים, אשר מצאו כי יזמים עם ADHD מאמצים חוויות חדשות תוך הפגנת להט והתמדה. קבלת ההחלטות האינטואיטיבית שלהם במצבים של חוסר ודאות נתפסה ע"י החוקרים כסיבה להערכה מחודשת של המודלים הכלכליים הקיימים.
במבט ראשון, סימפטומים של ADHD כמו ריכוז ירוד, היפראקטיביות, וחוסר רגולציה עצמית, גורמים לירידה בביצועים. מצד שני, יזמים מוצלחים מדווחים לעתים קרובות שיש להם ADHD. החוקרים ראו כי מתישהו חלק מסימפטומים של ADHD דומים להתנהגויות הקשורות בדרך כלל ליזמות, במובן החיובי.
במחקר זה, נשאלו 14 אנשים עצמאיים עם ADHD על האבחנות שלהם, קריירות והרקע האישי שלהם.
אימפולסיביות: המחקר הראה כי לתסמינים העיקריים של ADHD, הייתה השפעה מכרעת על החלטת הנבדקים להיכנס לעסקים ולגישתם היזמית: אנשים עם אימפולסיביות של ADHD ממהרים לאבד את סבלנותם. כמה ממשתתפי המחקר ציינו שעמום בעבודתם הקודמת כסיבה להקמת חברה משלהם, בה הם יכלו לעקוב אחר רעיונותהם בכל עת שרצו. יזמית דיווחה שהציגה 250 מוצרים חדשים במספר שנים. במצבים שהיו מלחיצים מאוד עבור אחרים, כגון פגישות קשות עם לקוחות חשובים, רבים מהנבדקים הרגישו בנוח ונמרצים. האימפולסיביות שלהם, הנובעת מהפרעות קשב וריכוז, מעניקה להם את היתרון של היכולת לפעול בתנאים בלתי צפויים מבלי ליפול לתוך חרדה ושיתוק.
רוב הנחקרים אינם חושבים גם כאשר הם מקבלים החלטות מרחיקות לכת. אחד היזמים תיאר רכישת חברה מחבר תוך ארוחת הצהריים, הוא רק למד על תכניתו של החבר לפרוש במהלך הארוחה. משתתפים אחרים דיווחו שהם עושים השקעות ללא אסטרטגיה ומתחייבים בסכומי כסף גדולים לפרויקטים עם תוצאות מאוד לא ברורות.
חלק מהיזמים מאמינים כי סוג זה של קבלת החלטות מהירה היא הדרך היחידה להיות פרודוקטיבי, והם מוכנים לחיות עם כישלונות כתוצאה מכך. חלקם מתקשים להתמודד עם פעילויות מובנות. נכונות בולטת אצלם לנסות דברים חדשים ולקחת סיכונים, שהיא תכונה יזמית חשובה. עם זאת, פעולות אימפולסיביות של המשיבים הובילו להצלחה רק כאשר התמקדו בפעילויות חיוניות לפיתוח עסקיהם. חסרון בולט באימפולסיביות שלהם שהוזכר על ידי כולם היו בעיות עם משימות שגרתיות כגון הנהלת חשבונות.
היפר פוקוס: לאנשים עם ADHD יש עניין רב במשימות מסוימות, הם מציגים רמה יוצאת דופן של ריכוז, המכונה 'hyper focus'. אחד היזמים דיווח כי לעתים קרובות הוא הופך להיות לגמרי שקוע במציאת פתרונות ללקוחות. יזם אחר מסר כי הוא כל הזמן שומר על קשר עם טכנולוגיות חדשות בענף שלו עד כדי כך שהוא עכשיו הרבה יותר מומחה בתחומו. עם כול הלהט והתמדה של היזמים, והמומחיות שהם רוכשים כתוצאה מכך, הם יכולים להשיג יתרון תחרותי משמעותי.
פעילות אקטיבית גבוהה: רבים מהיזמים במחקר נוהגים לעבוד יום ולילה מבלי לקחת פסק זמן. זאת לא רק בשל המיקוד שלהם (היפר פוקוס), אלא גם בגלל חוסר מנוחה פיזי הקשור ב- ADHD. היזמים משתמשים בזה כדי לתדלק את עצמם לקראת עומס העבודה שלהם. רמת האנרגיה שלהם אינה קבועה במשך כל היום, לכן היתרון בניהול העסק שלהם שהם יכולים לקבוע את שעות העבודה.
לסיכום, ההיגיון של אנשים עם סימפטומים של ADHD מתאים יותר לפעולה יזמית:
הסימפטומים של הפרעת קשב (ADHD) היו הגורם המרכזי בהחלטתם להיכנס לעסקים בעצמם, ואשר השפיעו בצורה מכרעת על תכונות יזמות חשובות להצלחה, כמו נטילת סיכונים, תשוקה לעבודה, התמדה ומחויבות בזמן. לאימפולסיביות יש תפקיד מיוחד.
עם ADHD זה בסדר לקבל החלטות אינטואיטיביות גם אם התוצאות עלולות להיות רעות. למרות ששליש מהנשאלים נכשלו במיזמים עסקיים שלהם או שלא זכו להצלחה רבה, החוקרים רואים בתוצאות המחקר חשיבות מכרעת להערכה מחודשת להנחות השוררות במחקר היזמות: האופן שמעריכים החלטות יזמיות, מבוסס במידה רבה על רציונליות ועל תוצאות טובות אך לאור המספר הרב של אי-ודאויות,האם החלטות מסוג זה הן תמיד רציונליות? אנשים עם ADHD מראים לנו לוגיקה אחרת שמתאימה יותר ליזמות.
הערותיי: מצאתי לנכון להציג המחקר, למרות שלדעתי אינו עומד בקריטריונים מחמירים למחקר רפואי רציני, אולם  בניסיוני הקליני במרפאתי אני נוכח שתוצאות המחקר נראות כמתמששות בפועל. המחקר בוצע במכון טכנולוגי בגרמניה של אוניברסיטת מחקר ופיתוח רעיונות יזמיים, בשתוף צוות בינלאומי של חוקרים, ואי אפשר לזלזל בו לפחות לא ברעיונות. סימפטומים של הפרעות קשב אמנם עלולות להקשות על התפקוד היום יומי בכלל זה בעבודה, אולם מצד שני יכולות להיות מועילות בעבודות מסוימות שאיש אוהב כמו כעובד עצמאי ביזמות,וזה בתנאי שמנת המשכל (IQ) היא טובה,ולאיש גם גנטיקה משפחתית וסביבתית טובה בתחום זה.אדם עם הפרעת קשב גם קשה,יכול להצליח בתחומים רבים בזכות יצירתיותו ויוזמותיו, וזאת בתנאי שיש לו מנת משכל גבוהה. כשיש מנת משכל (IQ) גבוהה במיוחד, האיש מתגבר על כל הקשיים מהפרעות נפשיות ויכול להצליח בכל תחום שבו יחפוץ.

מחקר חדשני: טיפול ממושך בסטימולנטים ל-ADHD קשור בדיכוי הגובה וללא הפחתה בסימפטומים של ADHD , בגיל הבוגר.

תוצאות מחקר מעקב עד גיל בוגר על טיפול תרופתי ב-ADHD: התמדה בסימפטומים ודיכוי בגובה
Young adult outcomes in the follow-up of the multimodal treatment study of ADHD: symptom persistence, source discrepancy, and height suppression, Journal of Child Psychology and Psychiatry, March 10, 2017

המחקר (MTA) החל בניסוי אקראי קליני של 14 חודשים על טיפולים התנהגותיים ותרופתיים אצל 579 ילדים (גיל 7-10 שנ') שאובחנו עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). עבר לשלב מעקב תצפיתי ארוך טווח של 515 מקרים שהסכימו להמשך המעקב ו-289 תואמים (258 ללא ADHD) כקבוצת בקורת השוואה נורמטיבית, הערכת התוצאות נעשתה 2-16 שנים לאחר תחילת מחקר. בהגיעם לגיל בוגר נבדקו התוצאות בשני תחומים עיקריים, בחומרת סימפטומים ובדיכוי הגובה. משתתפי המחקר, חולקו לשלוש תת-קבוצות על דפוסי משך זמן הטיפול בתרופות ממריצות (סטימולנטים) ל-ADHD: עקביות, לא בעקביות, וזניח-לא משמעותי. לשם המעקב, בוצעו ניתוחים על תוצאות הטיפול בבגרות מוקדמת (בגיל 25 שנה). נרשמו השוואות מתוכננות לאמידת ההבדלים בין קבוצת הביקורת לחולי ADHD המשקפות התמדה בסימפטומים והבדלים בתת-הקבוצות המשקפים הטבה והפחתה בסימפטומים והמחיר הקשור לדיכוי הגובה, בשימוש ממושך בתרופות.
תוצאות המחקר הוכיחו כי בדירוג חומרת הסימפטומים, השוואה בין מטופלי ADHD לקבוצת הביקורת, הייתה מובהקת סטטיסטית לממוצע דיווח הורה/ דיווח עצמי (0.51 ± 0.04, p < 0001, d = 1.11). באשר לתוצאות של התמדת הסימפטומים, הבדל דיווח הורה/דיווח עצמי (0.21 ± 0.04p < 0001, d=60,), מתעד מקור הפער, אבל השוואות בין תת-הקבוצות המשקפות את השפעת התרופות לא היו משמעותיות. בעניין הגובה בגיל בוגר, בקבוצת ADHD הגובה היה קטן יותר ב- 1.29 ± 0.55 ס"מ מאשר בקבוצת הביקורת. ובהשוואות בין תת-הקבוצות ההבדלים היו משמעותיים: בקבוצה שטופלה בעקביות או לא בעקביות, הגובה היה קטן יותר ב- 2.55 ± 0.73 סנטימטר, מאשר בתת-הקבוצה עם דפוס הטיפול הזניח (p <0.0005, d = 42). ומתוך הקבוצות שטופלו, בתת-קבוצה עם דפוס טיפול שנלקח בעקביות, הגובה היה קטן יותר ב- 2.36 ± 1.13 ס"מ מאשר בתת-קבוצה עם דפוס הטיפול הלא עקבי (p < 04, d = 38).
מסקנות מחקר המעקב MTA של ילדים עם ADHD עד לבגרות, הוכיח כי קבוצת ADHD שטופלו בתרופות הראו התמדה בסימפטומים של ADHD, לעומת קבוצת הביקורת. בתוך תת-הקבוצות של מקרי ADHD, הוכח כי שימוש ממושך בתרופות היה קשור בדיכוי הגובה של המטופלים בהגיעם לגיל בוגר, וללא הפחתה בחומרת הסימפטומים.
ההנחיות אחרונות שפורסמו בשנת ע"יAmerican Academy of Pediatrics ממליצים להרחיב את האבחון והטיפול מעבר לגיל בית הספר ולהשתמש בתרופות ממריצות כטיפול קו ראשון עבור מתבגרים וילדים בגיל בית הספר, מאז זה הגדיל את משך הזמן הממוצע של טיפול במינון מצטבר של תרופות, מצאי המחקר מראים כי זה כרוך בדיכוי הצמיחה לגובה.

Authors: James M. Swanson, L. Eugene Arnold, Brooke S. G. Molina, Margaret H. Sibley, Lily T. Hechtman, Stephen P. Hinshaw, Howard B. Abikoff, Annamarie Stehli, Elizabeth B. Owens, John T. Mitchell, Quyen Nichols, Andrea Howard, Laurence L. Greenhill, Betsy Hoza, Jeffrey H. Newcorn, Peter S. Jensen, Benedetto Vitiello, Timothy Wigal, Jeffery N. Epstein, Leanne Tamm, Kimberly D. Lakes, James Waxmonsky, Marc Lerner, Joy Etcovitch, Desiree W. Murray, Maximilian Muenke, Maria T. Acosta, Mauricio Arcos-Burgos, William E. Pelham, Helena C. Kraemer

Funded by: National Institute of Mental Health ;National Institute on Drug Abuse; University of California–Berkeley. Duke University. University of California– Irvine. Research Foundation for Mental Hygiene (New York State Psychiatric Institute, Columbia University). Long Island–Jewish Medical Center. New York University. University of Pittsburgh. McGill University.

הערותיי לסיכום, מחקר ראשוני חדשני ומפתיע, החשוב מאד לכול המטפלים ב- ADHD. לדעתי, אחד המחקרים היותר חשובים שפורסמו לאחרונה. מחקר יוצא דופן עם רשימת חוקרים מרשימה הכוללת חוקרים רצינים ואמינים בתחום ADHD. המחקר מומן ע"י NIMH (המכון אמריקאי לאומי לבריאות הנפש), ומרכזים רפואיים רבים ונחשבים. (לעיל רשימת החוקרים, גופים ממנים והמרכזים הרפואיים).
המחקר עקב אחרי יותר מ- 500 ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) עד לבגרות, ומצא כי שימוש ממושך בתרופות ממריצות (סטימולנטים) לטיפול ב- ADHD היה קשור עם דיכוי הגובה וללא הפחתה בסימפטומים של ADHD , בגיל בוגר. 
ממצאי המחקר מראים כי טיפול ל-ADHD לזמן קצר עם תרופות ממריצות, הנו מוצדק יותר כי יתרונותיו עולים על חסרונותיו (תוצאות מחירו), בעוד טיפול למשך זמן ארוך עשוי להיות קשור בתוצאות של דיכוי הצמיחה לגובה שאינה סבירה לתועלתה בהטבה בסימפטומים.
המסקנות הנובעות מהמחקר:
1) אל לנו למהר ולטפל בילדים עם סטימולנטים לתקופה ממושכת לצורך שיפור הישגים הלימודיים כפי שקורה רבות בארצנו, אלא לטפל רק במקרים של ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) הקלסית הקשה הנלוות לה הפרעה נוספת כמו BD, ODD, ועוד.
2) טיפול בילדים עם סטימולנטים דורש מעקב מתמיד וקפדני מתי ניתן להפסיק הטיפול.
3) כשנוטלים סטימולנטים אם אפשר רצוי לעשות הפסקות בטיפול תרופתי בחופשות וחגים.
4) ברוב המקרים אין צורך לטפל בסטימולנטים במינון מרבי, אלא מינון מינימלי בד"כ מספק.

נזק בנטילת סטימולנטים ע"י בני נוער שלא לצורך רפואי

 השפעות שימוש אצל מתבגרים בתרופות ממריצות לצורך רפואי ו/או לא-רפואי
Adolescents’ Prescription Stimulant Use and Adult Functional Outcomes: A National Prospective Study
Making the Grade: Adolescent Prescription Stimulant Use

מאמר של Kara Bagot שפורסם במרץ 2017 בכתב עת של אקדמיה אמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP) דן בנושא "שיפור הישגים לימודיים ע"י שימוש בסטימולנטים"
שיפור הישגים אקדמיים זה המניע השכיח ביותר לשימוש לא-רפואי בתרופות מרשם ממריצות בצעירים. בספרות התמקדו עד כה בהשפעות של תרופות ממריצות על שיפור קוגניטיבי ולא על ביצועים אקדמיים, ויש מעט הוכחות ששיפור קוגניטיבי בשימוש לא-רפואי בתרופות מרשם ממריצות, מתורגם לשיפור ציונים או להשגת תואר. יתר על כן, שימוש לא-רפואי של צעירים בממריצים קשור בהשלכות רעות כגון שימוש בסמים, התנהגויות מסוכנות, וכן הפרעות נפשיות, בגיל התבגרות ובבגרות המוקדמת.
עם זאת, מחקרים מעטים בחנו תוצאות ארוכות טווח הנמשכות עד בגרות. בהתבסס על ספרות קודמת הוכח שיעור גבוה של שימוש בסמים ובעיות תפקוד במתבגרים צעירים ומבוגרים המשתמשים בתרופות ממריצות שלא לצורך רפואי.
מחקר חדש פורסם במרץ 2017 בירחון האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP) בו נבדקו לטווח ארוך תוצאות משניות לשימוש לא-רפואי בממריצים אצל מתבגרים. מחקר פרוספקטיבי לאומי ארוך טווח שהתפרש על ארבעה עשורים (2013-1976) של מק'קייב ונושאו: "שימוש מתבגרים בממריצים – והשלכות על תוצאות תפקודיות במבוגרים". Adolescents’ Prescription Stimulant Use and Adult Functional Outcomes: A National Prospective Study
זה מחקר מדגם של 8,300 אשר בחן את הקשר בין צעירים המשתמשים בתרופות ממריצות לצורך רפואי וללא צורך רפואי, לבין שימוש בחומרים ממכרים והישגים לימודיים, בגיל 35 שנה.
נמצא שקרוב ל-22% של צעירים בגיל 18 שנה השתמשו בממריצים: לשימוש רפואי נטלו 5%, לשימוש שאינו רפואי 13%, ולשימוש רפואי ולא-רפואי 4%. בין המשתמשים מסיבה רפואית, יותר משניים מתוך חמישה דיווחו גם על שימוש לא-רפואי. כמעט כל המתבגרים (97%) המשתמשים שלא לצורך רפואי השתמשו בלפחות חומר אחד ממכר בשנה הקודמת.
אלה שדיווחו על שימוש לא רפואי (עם או בלי שימוש רפואי) לפני גיל 18 שנה, היו בהגיעם לגיל 35 שנה בשיעור הגבוה ביותר של סימפטומים לשימוש בחומרים ממכרים (SUD) בשכיחות של 11% – 46% , והיו עם סיכויים נמוכים להשגת תואר אקדמי ראשון (BA) בהשוואה לאלה שנטלו לשימוש רפואי בלבד ולקבוצת הבקרה שלא נטלו ממריצים. באנליזות אלה נלקחו בחשבון משתנים אפשריים, לרבות גזע, השכלת הורים, שימוש באלכוהול, חשיש, ושימוש בחומרים ממכרים.
מתבגרים עם שימוש בממריצים לצורך רפואי, הראו בהגיעם לגיל 35 שנים תוצאות דומות בשימוש בחומרים ממכרים ולהישגים לימודיים, כמו לקבוצת הביקורת. מחקר זה מחזק מחקרים קודמים שהוכיחו כי טיפול בממריצים בבני נוער עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) קשורה בסיכון מופחת לכישלון אקדמי, ולהפחתה בסיכון להתפתחות התמכרויות (SUD), עם הימשכות ממצאים אלה מגיל התבגרות ובגרות מוקדמת ועד לגיל בוגר. מחקר זה מאמת, כי השימוש בתרופות ממריצות של ילדים ומתבגרים לטיפול ADHD כדבר מתבקש והולם. ADHD שלא מטופל קשור לאורך זמן בהשלכות להתמכרויות ולתוצאות אקדמיות חלשות, וצעירים ללא שימוש לרעה בממריצים לא הראו הבדלים לאורך זמן בהישגים לימודיים והתמכרויות, מאשר בקבוצת הביקורת שמעולם לא השתמשו בממריצים. עם זאת, כמעט מחצית מאלו עם שימוש בממריצים לצורך רפואי משתמשים בזה גם שלא לצורך רפואי, דבר המחייב לספק להם טיפול התנהגותי פסיכולוגי והדרכת הורים, ועל רופאים ומטפלים לעקוב מקרוב אחר הילדים שרשמו להם ממריצים, לשם הערכה מתמשכת על הסימפטומים והיענות לטיפול תרופתי, ולהופעת תסמינים של הפרעות נפשיות אחרות, כולל התמכרויות וכן סוגיות פסיכו-חברתית, שהם גורמי סיכון לשימוש לרעה בממריצים ושימוש בסמים אחרים. לכן, כאשר מתגלה שימוש לא-רפואי בממריצים, אזי קלינאים חייבים לבצע אבחון וטיפול כדי למנוע את התוצאות במורד הזרם של שימוש בסמים.
במחקר הוכח שכמעט כל המתבגרים שעושים שימוש לא-רפואי בממריצים, משתמשים לפחות בחומר ממכר אחד בגיל 17-18 שנה, המשקף במידה רבה שימוש בחומרים ממכרים בגילאים אלה. נמצא כי 65% ממתבגרים המשתמשים בממריצים שלא לצורך רפואי השתמשו בו-זמנית בחומר ממכר אחר בעת שימוש ממריץ, וכ-50% מהם דיווחו על צריכת אלכוהול או מריחואנה.
שימוש כזה יכול לגרום לנזק נוסף, לרבות פציעות קשורות להתנהגויות מסוכנות. 40% מתבגרים העושים שימוש לרעה בתרופות ממריצות הראו לפחות שני סימפטומים של התמכרות בגיל 35 שנים,והיו פי שניים  עד ארבע פעמים יותר עם התמכרויות (אלכוהול, חשיש, או כל חומר אחר), דבר המדגיש את ההשפעה ארוכת הטווח של שימוש בסמים בגיל התבגרות על ההשלכות בגיל מבוגר.
במהלך העשור האחרון, חלה עלייה גדולה של יותר מ-40% בילדים ומתבגרים שאובחנו ADHD, ועלייה של 30% בקבלת תרופות לטיפול ב- ADHD. מחצית (50%) ממתבגרים המשתמשים בממריץ שלא לצורך רפואי ניתן להם מחבר או בן משפחה, 21% קונים מעמיתים משפחה או סוחרים, 12% גונבים או מקבלים מרשם מרופא. הגישה לתרופות מרשם ממריצות שלא לצורך רפואי, היא מקור לדאגה רבה, המדגישה את החשיבות לניטור של הורים וקלינאים על תרופות ממריצות הניתנות למתבגרים.
אמנם יש רמה גבוהה של תחלואה נלווית בין ADHD ו- SUD, אולם שימוש בתרופות ממריצות בילדים לצורך טיפול ב- ADHD לא הוכח כמגביר את הסיכון לשימוש לרעה בסמים בהתבגרות, בבגרות צעירה או במבוגרים. מחקר זה מספק ראיות נוספות למשפחות על השפעה ארוכת טווח בטיפול עם ממריצים בילדים עם ADHD (הישגים שווים בלימודים לאלה ללא ADHD), וכדי להרגיע משפחות על סיכון להתפתחות התמכרות במהלך החיים (בהתבגרות, בגרות צעירה, ובגרות). קלינאים חייבים לעמוד על המשמר לאבחון מוקדם של ADHD, כי טיפול ב-ADHD יכול להפחית שימוש בסמים בקרב מתבגרים.
השלכות פסיכו-חברתיות, פסיכיאטריות, ורפואיות שליליות הקשורות להתמכרויות בבוגרים. תוצאות לרמות נמוכות של השכלה, שיעור גבוה יותר בשימוש בסמים, אבטלה, חוסר יציבות כלכלית, בעיות נפשיות, ומחלות כרוניות, שמשמעותן נטל ציבורי עצום הקשור בהתמכרויות. הממצאים במחקר עדכני זה מדגישים את הצורך במאמץ למניעה וטיפול מוקדם במתבגרים שעלולים לעבור לשימוש לא-רפואי עם תרופות מרשם ממריצות.
נדרשים מחקרים נוספים על התערבויות יעילות בשימוש בחומרים אצל מתבגרים, במיוחד אלו עם מחלות רקע פסיכיאטריות כמו ADHD , כדי למנוע ירידה בתפקוד במהלך החיים ומתוצאות בריאות שליליות על תוחלת החיים, והגברת הנטל על בריאות הציבור והעלויות.
הערותיי: עבודה חשובה, אולם יש לי מספר הסתייגות. אין ספק שלקיחת תרופות ממריצות (סטימולנטים) שלא לצורך רפואי, ע"י ילדים ומתבגרים, היא בעלת השלכות רפואיות קשות לאורך החיים, ולכן חייבים להימנע מהן. מאידך, איני מסכים עם המחקר, שעלול להשתמע ממנו שמתן תרופות מרשם ממריצות למתבגרים עם הפרעת קשב שעיקר ביטוייה התפקודיים הם קשיים בלימודים – הנו בחזקת טיפול לצורך רפואי בתרופות מרשם ממריצות. איני מסכים לקביעה זו. לדעתי, טיפול בממריצים בצעירים כאלה שעיקרו מכוון ללימודים אינו רפואי,  והוא אמור להיכלל בקטגוריה של טיפול לא-רפואי בממריצים. ולכן, אם לוקחים ממריצים לתקופה ממושכת במצב כזה, ההשלכות הקשות שקורות אצל מתבגרים הנוטלים ממריצים שלא לצורך רפואי – עלולות לקרות גם אצלם. עלינו כרופאים מטפלים, לקחת זאת לתשומת ליבנו.

האם הילד לוקה ב- ADHD או ASD?

ילדים עם אוטיזם (ASD) עשויים להיות מאובחנים בטעות עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD)

חוקרים במחקר חדש מדווחים שילדים עם ASD עלולים בטעות להיות מאובחנים עם ADHD למרות שיש להם ליקויים חברתיים הקשורים לאוטיזם ולא בעיות של הפרעת קשב. זה חשוב להבנת השירותים והטיפולים הנכונים לילד, כי תרופות שפועלות עבור ADHD עשויות להיות פחות יעילות להפרעת ASD Benjamin E. Yerys, PhD, a researcher in the Center for Autism Research at Children's Hospital of Philadelphia -CHOP
כלי סריקה המבוססים להערכת ילדי הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) עשויים להיות פחות מדויקים, כאשר לילד יש הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). החוקרים פיתחו כלי מיון לאבחון ADHD, כך שהכלי מעודן יותר כדי לזהות את ההפרעה הנכונה, ורופאים צריכים להשלים את 'כלי המיון' עם ראיונות קליניים זהירים.
גורם שמסבך את האבחנה הוא תחלואה נלווית שיותר מ- 30% של ילדים עם ASD יש להם גם ADHD. החוקרים טוענים כי בכלים הקיימים, המהדורה הרביעית סולם דירוג ADHD (הפרעת קשב וריכוז-RS-IV), התקף להערכת ADHD באוכלוסייה הכללית של ילדים, עשוי להעריך ADHD בילדים עם ASD. בסולם הדירוג נשאלים הורים ומורים לספק דירוגים מספריים בתשובות ל 18 פריטים על התנהגותו של ילד: תשעה פריטים על חוסר תשומת לב ותשעה על היפראקטיביות ואימפולסיביות. המחקר הנוכחי נתח דירוגים של 386 ילדים, בגילאי 7 עד 17, שהיו עם ASD ללא מוגבלות שכליות. כדי לבדוק אם סולם הדירוג ADHD היה תקף אצל ילדים על ספקטרום האוטיזם.
צוות המחקר השתמש בתהליך שנקרא ניתוח גורמים. הם מצאו כי כמה שאלות על סולם דירוג ADHD היו גבוהות בילדי ASD במקום להיות גבוהים רק עבור קבוצת המשנה של ילדים אשר סבלו מתסמיני ADHD משמעותיים. בעיה בסיסית אחת, יכולה להיות איך אנחנו שואלים את השאלות האלה. לדוגמא, הורים ומורים נשאלים "האם הילד הגיב כשפנו אליו ישירות?" עם זאת, בתשובה כן או לא לשאלה זו אינה מבחינה בין חוסר תשומת לב בפועל (סימפטום של ADHD) לחוסר של ילד לדעת כיצד להתנהג בסיטואציה חברתית ולהגיב לאדם אחר – ליקוי חברתי הנמצא לעתים קרובות ב ASD. באופן דומה, שאלות אחרות מתמקדות אם ילד מתמיד במשימה של פעילות במשחק. אצל ילד עם ADHD זה יקרה כי הוא מוסח בקלות במהלך פעילות,אבל אצל ילד אחר הוא עלול להפסיק לשחק בגלל קשיי ASD הקשור עם קשיים במשחק חברתי.
צוות המחקר ממליץ על שינוי סולם דירוג האבחון לטוב יותר כדי למזער השפעת ASD על דירוגים של התנהגויות ADHD. עד שסולם דירוג מורכב יותר יהיה זמין, רופאים צריכים לשלב עם שאלון הדירוג גם ראיון קליני עם הילד והורים כדי להבין טוב יותר אם ההתנהגויות של ילד נובעות מסימפטומים של ADHD או מליקויים חברתיים הקשורים ל- ASD. באופן אידיאלי, רופא קלינאי צריך להיות מנוסה בהערכה של ADHD ו ASD. מרכזי ילדים גדולים כגון CHOP במיוחד מתאימים היטב כדי לספק הערכות כאלה, כשיש להם מרכזים קליניים ומרכזי מחקר לשני מצבים אלה. הדיוק הרפואי להבדיל ADHD מ ASD יהיה חיוני במתן טיפולים בטוחים ויעילים יותר המבוססים על המצב הספציפי של ילד.
תגובתי: המחקר חדש, אולם אינו מחדש שום דבר. מי מאבחן היום רק על פי השאלונים וללא אבחון קליני מלא? אם כי לצערי, אני נתקל גם בארץ בכאלה שמאבחנים רק על סמך שאלוני דרוג… או רק על סמך בדיקה ממוחשבת… במרפאתי נתקלתי דווקא יותר במקרים הפוכים, למשל שני אחים שהגיעו אלי כמאובחנוים עם אוטיזם (ASD) בעוד אני אבחנתי אותם בברור עם ADHD ללא אף סימפטומים של ASD. באתרי (אפשר לקרוא בקישורים הרצופים), דנתי רבות בכל ההיבטים על המשותף והמבדיל בין אוטיזם להפרעת קשב, כאשר רב המשותף על המבדיל, על פי רוב המחקרים ולאור ניסיוני הקליני.