חידושים אחרונים בגנטיקה של ADHD שיכולים להוביל לטיפולים חדשים וטובים יותר ל ADHD

גילוי גנטי מספק תובנה חדשה להפרעות הקוגניטיביות
Todd Lencz, Medical Research Northwell School of Medicine, NY, Molecular Psychiatry

צוות בינלאומי של מדענים גילה חלק מהגנים האחראים על היכולת הקוגניטיבית. ממצאי המחקר מקדמים צעד קדימה יותר לפיתוח טיפולים חדשים, ואולי טובים יותר, להפרעות קוגניטיביות של המוח, כמו להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
צוות בינלאומי של מדענים, בראשות טוד לנץ, פרופ' במכון למחקר רפואי בבי"ס נורת'וול, גילו חלק מהגנים האחראים על היכולת הקוגניטיבית. 
ד"ר לנץ וחוקרים נוספים חקרו את הגנים של 35,000 אנשים וגילו שינויים גנטיים חדשים הקשורים ליכולת הקוגניטיבית. הממצאים יכולים להוביל בסופו של דבר לטיפולים חדשים להפרעת קשב ADHD. הממצאים פורסמו בכתב עת פסיכיאטריה מולקולרית.
צוות של 60 מדענים בינלאומיים הנקרא 'קבוצת חקר הגנום הקוגניטיבי' (COGENT- Cognitive Genomics Consortium), בדקו  תפקוד המוח של המשתתפים באמצעות בדיקות של למידה, זיכרון ורכיבים אחרים של תפקוד קוגניטיבי, בנוסף כווננו לגנים ספציפיים הקשורים ליכולת קוגניטיבית.
הצוות הוכיח חפיפה גנטית משמעותית בין סיכון למספר הפרעות נפשיות, לבין ירידה ביכולת הקוגניטיבית. ליקויים ביכולת קוגניטיבית כללית, כגון חשיבה, פתרון בעיות, למידה וזיכרון, שהם מרכיבים קריטיים למספר הפרעות פסיכיאטריות חמורות.

מדעני COGENT גילו לראשונה חפיפה גנטית מולקולארית בין היכולת הקוגניטיבית לבין האישיות. באופן ספציפי, מצאו כי נטייה גנטית ליכולת קוגניטיבית גבוהה יותר, קשורה לפתיחות להתנסויות. משמעות הדבר, היא שחלק מהגנים שעושים את האנשים להיות סקרנים יותר בקשר לרעיונות חדשים ואשר עושים ניסיונות לחוויות חדשות- הנם זהים לאלה המשפיעים על תפקוד הקוגניטיבי.
ד"ר לנץ וצוות COJENT פועלים כיום עם חוקרים באירופה, כדי להרחיב את צוות שיתוף הפעולה. מטרתם להרחיב את גודל המחקר ליותר מ-100,000 דגימות DNA.
המחקר מספק רמזים חדשים כיצד המוח פועל ברמה מולקולרית, והמטרה ארוכת טווח של מחקרים כאלה לזהות מטרות חדשות פוטנציאליות לטיפולים בהפרעות קוגניטיביות של המוח, כמו הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). כיום, ידועים מאות גנים הקשורים למאפיינים כמו גובה ומשקל, אך רק גנים מעטים ידועים הקשורים ליכולת הקוגניטיבית, נדרשים עדיין הרבה מחקרים כדי להבין את הבסיס המולקולרי של פעילות המוח.

הסיכון הגנטי של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)
Working out the genetic risk for ADHD
An Ultra conserved Brain-Specific Enhancer within ADGRL3 (LPHN3) Underpins ADHD Susceptibility, Ariel F. Martinez, Maximilian Muenke, Biological Psychiatry, 2016

גנטיקה משחקת תפקיד חשוב ומכריע בהתפתחות הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), אבל התהליך עצמו מהגנים לסיכון ל-ADHD נותר קופסא שחורה לחוקרים. מחקר חדש מציע כיצד גן הסיכון ADGRL3  (LPHN3עשוי לפעול. ADGRL3 מקודד את החלבון latrophilin 3, שמסדיר את התקשורת בין-תאים במוח. לפי המחקר, וריאציה נפוצה של גן זה קשור עם ADHD אשר משבש את יכולתו לווסת את תהליך הגנים – היווצרות של mRNA מ-DNA שמוביל לביטוי פעילות הגן.
עדות שהגן ADGRL3 גורם סיכון ל-ADHD ידועה כבר עם גרסאות נפוצות שהגן גורם להתפתחות ADHD ומאפשר לחזות את חומרת ההפרעה. מחקר בראשות ד"ר מקסימיליאן מיונק ממכון הלאומי לחקר הגנום האנושי Bethesda במרילנד ארה"ב, גורם למדענים להבין יותר כיצד ADGRL3 תורם לסיכון ל- ADHD ע"י מתן ראיות פונקציונליות המבהירות את גורמי התהליך בפתולוגיה של ההפרעה.
לדברי מרטינז אריאל המחבר הראשון, המחקר נועד במאמץ להתמודד במגבלות הקיימות בתרופות ל- ADHD שאינם פועלים אצל כול החולים, וכדי לפתח תרופה חדשה במיקוד על החלבון המקודד ע"י הגן ADGRL3. בעידן החדש של חקר הגנום ופיתוח תרופות מדויקות, המפתח להצלחה טמון בניתוח התרומות הגנטיות ומעורבותן ברמת המטופל.

החוקרים ניתחו את ADGRL3 באזור גנומי אצל 838 אנשים, 372 מהם אובחנו עם ADHD. וריאנטים בקטע אחד מסוים בתוך הגן ECR47 מראה את הקשר החזק ביותר עם ADHD ועם הפרעות אחרות שבדרך כלל נלוות לצד ADHD, כמו הפרעות התנהגויות ושימוש בסמים. תפקוד ECR47 משפר ומגביר את ביטויי הגנים במוח. עם זאת, החוקרים מצאו כי וריאציה של ECR47 הקשורה ל- ADHD שיבשה את היכולת של ECR47 לקשור בתהליך נוירו-התפתחותי חשוב את פקטור YY1, זו אינדיקציה כי משתני הסיכון מפריעים לתהליך שעתוק (transcription) הגנים. בניתוח של רקמות מוח אנושיות שלאחר מוות מ-137 נבדקי ביקורת, נמצא גם קשר בין וריאנט סיכון ECR47 וביטוי מופחת של ADGRL3 בתלמוס- אזור מפתח במוח לתיאום עיבוד חושי במוח. הממצאים קושרים את הגן למנגנון אפשרי של הפתופיזיולוגיה של ADHD.
כידוע המוח מאד מורכב. עם זאת, מתחילים להבין את הביולוגיה המורכבת החושפת מנגנונים שבאמצעותם עלולות להתפתח הפרעות כמו ADHD. במחקר, מרטינז ועמיתיו עוזרים לנו להבין איך וריאציה בגן ADGRL3 עשויה לתרום לחוסר תפקוד התלמוס בהפרעת קשב (ADHD).

 התורשתיות של מבנה ותפקוד המוח הקשורה למשפחות הלוקות ב- ADHD
 Heritability of Structural, Functional Brain Connectivity in Families Affected by ADHD
JAMA Psychiatry, Gustavo Sudre, Neurobehavioral Clinical Research, Social and Behavioral Research, National Human Genome Research Institute, Bethesda, Maryland

שאלת המחקר: האם קשרים מבניים ותפקודיים במוח שניהם תורשתיים וקשורים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). 
למרות החשיבות התורשתיות הגבוהה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), מספר מועט של גנים זוהו כסיכון. פנוטיפ המבוסס על חקר המוח יכול לסייע לגילוי הגנים. יש מספר עצום של קישורים מבניים ותפקודיים במוח התומכים בקוגניציה. שיבוש של קישורים אלו הנו מנגנון מפתח פתופיזיולוגי למכניזם של ADHD, וזיהוי פנוטיפים תורשתיים בתוך קישורים אלה יכול לספק חומר ללימוד הגנום. מטרת המחקר לזהות חיבורים המבניים ופונקציונליים תורשתיים רלוונטיים כדי ADHD.
ממצאי המחקר הראו שרוב המאפיינים התורשתיים היו חלק מרשתות הקשב ומסלולי החומר הלבן הנמצאים בתוכם. ניתוח הנתונים זיהה מאפיינים של קישורים מבניים ותפקודיים, שהם תורשתיים משמעותיים הקשורים בהפרעת קשב  (ADHD). בנוסף, גורמים גנטיים משותפים מסבירים כמה מתאמים פנוטיפים בין קישורים תפקודיים ומבניים. משמעות חיבורים המבניים והפונקציונליים במוח הם פנוטיפים מועמדים מועדפים חזקים למחקר גנומי בעתיד.

הקשר של וריאנטים סיכונים גנטיים עם הפרעת קשב (ADHD) באוכלוסייה הכללית
Association of Genetic Risk Variants with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Trajectories in the General Population, Lucy Riglin, JAMA Psychiatry

הפרעת קשב (ADHD) היא הפרעה נוירו-התפתחותית תורשתית שמראה חפיפה קלינית וגנטית עם הפרעות התפתחותיות אחרות בילדות. חומרת הסימפטומים בד"כ פוחתת עם ההתבגרות, אם כי יתמידו באנשים מסוימים. הגורמים הקובעים להתמדת הסימפטומים או הפחתתם עדיין אינם מובנים במלואם.
מטרת המחקר, לבחון את ההשערה כי וריאנטים לסיכון גנטי ל-ADHD, אך לא להפרעות פסיכיאטריות אחרות, קשורים לסימפטומים של ADHD לאורך ילדות ובגיל התבגרות, ולבחון אם נטייה גנטית גבוהה ב- ADHD מתואמת עם מספר כולל של הפרעות התפתחותיות נוספות בילדות. השאלה האם סימפטומים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) לאורך הילדות ובגיל ההתבגרות, קשורים בעומס וריאנטים לסיכון הגנטי של הפרט עם ADHD, כמו באינדקס של סיכון פוליגני (polygenic), ותחלואה רבה בילדות הנמדדת כחלק מהפרעות התפתחותיות או בעיות התנהגות.
משתתפי המחקר אורך של הורים וילדים, מבוסס אוכלוסייה פרוספקטיבי מתמשך, כלל איסוף נתונים על 14,701 ילדים, עם 9757 נתונים על סימפטומים של ADHD בנקודות זמן רבות, מאז 6 בספטמבר 1990. נמדדו ליקויים בארבעה תחומים הידועים שחולקים אחריות גנטית עם ADHD: מנת משכל (IQ), תקשורת חברתית, שפה פרגמטית, והתנהגות. ניתוח הנתונים נערך מ-1 במרץ עד ה-8 בספטמבר 2016. תוצאות עיקריות ומדידות הסימפטומים של הפרעת קשב והיפראקטיביות נאספו מגיל 4 עד 17 שנים בשבע נקודות זמן.
ממצאי המחקר הראו שסיכונים polygenic ל-ADHD ולתחלואה מרובה גבוהים יותר משמעותית אצל אנשים הסובלים מ-ADHD קבוע. סיכון Polygenic ב-ADHD היה גם קשור משמעותית עם תחלואה מרובה. משמעות מהלך הסימפטומים של ADHD לאורך ילדות והתבגרות באוכלוסייה הכללית קשור במדדי סיכון polygenic ל-ADHD. תחלואה רבה בילדות עשויה לסייע לרופאים לזהות ילדים שככל הנראה יראו התמדה של ADHD.

גנום- מתה אנליזה של סימפטומי הפרעת קשב (ADHD) מבוסס אוכלוסיית ילדים 
Genome-Wide Association Meta-Analysis of ADHD Symptoms in Population-Based Pediatric Cohorts, Christel M. Middeldorp, JAACAP. Articles in Press

מטרת המחקר להבהיר את השפעת וריאנטים גנטיים נפוצים על הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדות. ולזהות וריאנטים גנטיים המסבירים התורשתיות הגבוהה של ADHD, וכדי לחקור את החפיפה הגנטית של תסמיני ADHD עם אבחון ADHD.
תוך ביצוע גנטיקה מוקדמת ואפידמיולוגיה במהלך החיים, בודד הגנום ומספר גדול של סימפטומים ADHD שהיו זמינים אצל 17,666 ילדים (פחות מגיל 13 שנים) מתשע קבוצות אוכלוסייה מבוססות. תורשתיות מבוססת נאמדו מנתונים של שלוש קבוצות גדולות: מטה-אנאליזה מבוססת על גנום רחב שלוותה בבדיקות מבוססות גנים, ואת החפיפה בתוצאות עם מטה-אנליזה של קונסורציום הגנום הפסיכיאטרי, וקבוצת בקרה עם ADHD שנחקרה גם כן.
תוצאות המחקר הראו כי וריאנטים גנטיים נפוצים משפיעה על מדד הסימפטומים של ADHD. במטה- אנליזה של הגנום כולו לא זוהה גן ספציפי, אלא שלושה גנים,קרובים זה לזה בחוסר איזון, שהראו קשר גני נרחב משמעותי. גן WASL מעורב בהתפתחות עצבית. הגורם התורשתי המבוסס למדד תסמיני ADHD מצביע על אדריכלות פוליגנית (polygenic) מעורבת בהתפתחות טבעית של האקסון (neurite) המשכיות ההפרעה ומדדים דיכוטומיים של ADHD נראים כמעריכים פנוטיפ גנטי משותף.
הצעד הבא הוא לשלב נתונים מבוססי קבוצות אוכלוסייה וקבוצות ביקורת במחקרי קשר גנטיים, וכן להגדיל את המדגם ולשפר כוח סטטיסטי לזיהוי וריאנטים גנטיים.

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל

אתה מגיב באמצעות חשבון Google שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s