תמצית על נוירוביולוגיה וגנטיקה של ADHD והשלכותיהן לבחירת תרופה מתאימה לילד

התפתחות הנוירוביולוגיה והגנטיקה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)
ומה תהיינה השפעותיהן העתידיות על בחירת תרופה מתאימה לכל ילד ואיש

המחקר בגנטיקה ובנוירו-ביולוגיה של ADHD מתקדם במהירות, עם זאת, יש צמא לטיפולים יעילים וממוקדים יותר עבור הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). נשאלות שאלות מסקרנות:
-> עד כמה אנחנו באמת יודעים על הגנים ועל תהליכים נוירו-כימיים המהווים את הבסיס של ADHD?  -> עד כמה אנחנו קרובים באמת למימוש טיפולים אישיים? שאלות אלה ואחרות, שאל ד"ר קרייג סורמן, פסיכיאטר מבית ספר לרפואה בהרווארד והרכז המדעי של תכנית מחקר על ADHD בבית החולים הכללי מסצ'וסטס בוסטון. השיב לשאלות Stephen V. Faraone פרופ' לפסיכיאטריה ומדעי הרוח, מנהל מחקר גנטיקה רפואית ומחקר לפסיכיאטריה לילד ומתבגר, באוניברסיטת ניו יורק, האחראי על מחקרים רבים בתחום הגנטיקה ונוירוביולוגיה של ADHD.
מה הן הראיות באשר לגורמים סביבתיים לעומת גורמים גנטיים ל- ADHD?
לאור עשרות שנים של מחקר בגנטיקה על ADHD, יכולים לומר בוודאות וללא ספק כי לגנים יש תפקיד משמעותי בהשפעה על האתיולוגיה של ADHD. בסקירת ניתוח 20 מחקרים של תאומים על ADHD נמצא שהגנים מהווים חלק ניכר מהפרעת קשב וריכוז כ- 76% מן האתיולוגיה. זה לא אומר כי השפעות סביבה אינן חשובות. יודעים שהסביבה מהווה את האחוזים הנותרים של 24%, אך אנו גם יודעים שהסביבה מקיימת אינטראקציה עם חלק מהגנים האחראים ל-76% מהשונות, כך שגם הגנים וגם הסביבה חשובים. רוב הקשר הסביבתי המעורב נוטה למצוקות טרום לידתי או מצוקות פרינטליות, סיבוכים מיילדותיים באם, רעלים כגון חשיפה לניקוטין ושתיית אלכוהול, אולם חשוב לציין כי כל ההשפעות הללו הן השפעות קטנות.
האם יש גנים ספציפיים שעלולים לגרום להפרעת קשב והיפראקטיביות?
ישנם מספר גנים ידועים רגישים ל- ADHD. אין גן אחד. אין כדור קסם. אין גן אחד ספציפי הגורם ל- ADHD שהוא לבד גורם להפרעה, אבל יש כמה גנים כדוגמת, הגן טרנספורטר דופמין שנחקר היטב, ויש ראיות חזקות המראות את מעורבותו ל-ADHD כך גם לגבי הגן קולטן דופמין D4, וקולטן D5 מסוג דופמין. ישנן ראיות טובות לגן הנקרא SNAP-25, אשר מייצג חלבון סינפטו-סומלי זה גן מאוד מעניין כי הוא שולט בתנועה סינפטית ומאמינים ש- ADHD היא הפרעה בסינפסה.
כיצד יכולים הממצאים הגנטיים להתאים ל"היפותזת הקטכולאמין" של ADHD?
השערת הקטכולאמין קובעת כי מסלולים דופאמינרגיים ונורדרנרגיים במוח אחראים לסימפטומים של ADHD. מה שהראו מחקרים גנטיים הוא בהחלט בגנים של מערכת דופמין והוזכרו 3 גנים של דופמין האחראים לחלק מהאטוציולוגיה הגנטית של ADHD שמתאים היטב להיפותזת קטכולאמין. יש גנים אחרים גם כן. לדוגמה, נראה כי הגן טרנספורטר של הנוראדרנלין הוא גם מעורב. הגנים המעורבים קשורים ישירות לתרופות, לדוגמה methylphenidate ו- amphetamine שניהם עובדים על טרנספורטר דופמין. Atomoxetine עובד על טרנספורטר norepinephrine.
מה ההשלכות הגנטיות של ADHD על הטיפול?
כיום הנתונים הגנטיים שמדברים עליהם אינם בעלי השלכות על הטיפול ב-ADHD. עכשיו ישנן תכניות מחקר מתמשכות במעבדות ברחבי העולם החוקרות מה שמכונה פרמקוגנטיקה של ADHD, כדי לנסות לחזות תגובת תרופה על פי הרקע הגנטי של אדם. יש תקדימים לזה ברפואה. למעשה מנסים להתחקות אחר הגנים המעורבים בפרמקודינמיקה של התרופה השולטים על יעילותה של התרופה או על התגובה השלילית של התרופה מעבר לפרמקוקינטיקה. האם הגנים האלה באמת מנבאים את התוצאות? זה יהיה מאוד חשוב ל-ADHD, כי ביום שבו יהיו תרכובות ותרופות רבות לטיפול בהפרעה, אין שום דרך לומר לרופא באיזה תרופה להתחיל קודם. פרמקוגנטיקה יכולה לענות על זה, אבל זה עדיין מוקדם מדי.
מה גורם לשוני בין אנשים בתגובה לסטימולנט זה ולא אחר, למרות שזה עם אותו מרכיב פעיל?
הנה יש שתי תרופות, כאשר המרכיב הוא לא בדיוק אותו הדבר. יש מצד אחד, מעורב מלחי אמפטמין (Mixed Amphetamine salts (MAS XR, מצד שני אמפטמין LDX) Lisdexamfetamine). כל אחד מהם הוא בעצם מוצר אמפטמין. הפרמקוקינטיקה משתנה מחולה לחולה. למעשה, אף אחד המטופל אינו בעל עקומת השפעה אידיאלית. אנשים מסוימים עשויים להגיע לשיא השפעה מוקדם יותר, ואנשים אחרים עשויים להגיע לשיא מאוחר יותר.
המעניין לגבי מחקר Lisdexamfetamine לעומת Mixed Amphetamine salts היה לבדוק מה אנחנו יודעים על השתנות של פרמקוקינטיקה בין תרופות שונות, דבר היכול להיות רלוונטי לטיפול בהפרעה. התשובה היא, שיש הבדלים ברורים. כי Lisdexamfetamine  נראה פחות משתנה במונחים של האופן שבו התרופה עוברת תהליך חילוף חומרים ומופצת במערכת הדם ולאחר מכן, נכנסת למוח, מאשר MAS XR – האם יכולה להיות לכך השפעה מבחינת היעילות של התרופה? מחקר תרופת LDX עד כה בילדים, מראה שיש לה השפעה גדולה יותר מאשר חלק מסטימולנטים אחרים. האם זה בגלל פרמקוקינטיקה שלה? לא ניתן לדעת בוודאות, אבל זה נושא ראוי שיילמד.
גורמים אחרים שנחקרו הם גזע ומין. באופן ספציפי מחקר אחד בחן את תוצאות מתילפנידאט אצל בנים ובנות עם הפרעת קשב וריכוז ומצא כי היה הבדל קטן למעשה ביעילות, היא פעלה באופן דומה גם בנים וגם בבנות, אבל הבנים חוו אירועים קצת יותר קשים מאשר בנות. במחקר דומה, שבדק השפעת LDX, בילדים לבנים ולא לבנים הייתה יעילות דומה מאוד וסבילות.
האם יש סיבה להאמין שיש הבדלים נוירוביולוגיים בקבוצות שונות של מטופלים, שעל הרופאים להיות מודעים לה מבחינת התגובה לטיפול ב- ADHD?
מחקרים בתחום זה מעניינים מאוד. סדרת מחקרים שנעשו במשך השנים מנסים לחזות את התגובה לתרופות. ביסודו של דבר מחקרים אלה לא היו מוצלחים מדי, שכן, כידוע קשה מאוד לחזות תגובה לתרופות, בין אם על פי מאפיינים קליניים, תכונות דמוגרפיות, מין, גיל וכן הלאה. החדשות הטובות ממחקרים אלה הן שאנו בודקים את התוצאות של ADHD באוכלוסיות שונות, בזכרים ונקבות. ידוע כי ההשפעות של התרופה נוטות להכליל ולעבוד כמעט בכל אוכלוסייה שנחקרה, לא רק על זכרים לבנים שחקרו יותר בשנות השישים, שזה בהחלט השתנה. אם יש הבדלים בתגובה לתרופות, הם מושפעים מגנטיקה. ידוע כי גנים שולטים במידה רבה על תגובה זו. אולם לא ידוע בדיוק איך זה ב- ADHD, לכן לא יכולים להשתמש עדיין במידע קליני זה. צריך לחקור זאת. ידוע, למשל, כי מספר הבדלים במוח עשויים להסביר מדוע אנשים מסוימים יגיבו טוב יותר לתרופה זו או אחרת.
דוגמה טובה לזה קשורה בפרמקוגנטיקה של עכבר, שחסר לו גן SNAP-25, גן ה מעורב ב- ADHD. עכבר קולובומה, הוא מודל של ADHD. זה בעצם עכבר היפראקטיבי מאוד. לעכבר הזה יש מחיקת כרומוזום 22, ובאזור מחיקה זה חסר אחד הגנים, חסר לו SNAP-25. אם מזריקים לעכבר גן מהונדס SNAP-25 גן ההיפראקטיביות (ADHD) שלו נעלם. העכבר הזה הוא היפראקטיבי, כאשר אין לו את הגן הרגיל, כאשר הוא היפראקטיבי וחריג מבחינה גנטית, הוא יגיב לאמפטמין, אבל לא יגיב למתיל פנידאט. זה מאוד ספציפי, מתילפנידאט לא עוזר. אם מוצאים את זה בבני אדם, עדיין לא יודעים.
בעוד 20 בוודאי 50 שנה מהיום, לא ידברו על הפרעות קשב וריכוז, ידברו על הפרעות ברשתות עצביות C, B, A, הדורשות סוגים שונים של תרופות לפי סוג הפרעה סינפטית. בעתיד רופאים יוכלו להשתמש בבדיקות גנטיות, ואולי הדמיה, כדי לנבא מי יגיב בצורה הטובה ביותר לאיזו תרופה. אולם צריך להזהיר אנשים שיש הרבה שרלטנים שינסו למכור מבחן הדמיה, או מבחן גנטי, ויטענו ש "זה יהיה שימושי לקליניקה שלך." זה לא שימושי עכשיו. צריך להיות זהירים מאוד לפני ששולחים מטופלים לבזבז הרבה כסף על סוגים כאלה של בדיקות.
מחקרים רבים מראים שיש חפיפה רבה של ADHD עם מצבים אחרים, ומחלות נלוות, ובמיוחד חפיפה גבוהה מאוד עם הפרעות רבות בתחום בריאות הנפש, והתמכרות לסמים ואלכוהול.
מהי הראיה החזקה ביותר להפרעות הנלוות, אולי נוירוביולוגית או לפחות מבחינה קלינית?
הפרעות כמו הפרעת התנהגות (CD) ולקויות למידה (LD) ידועות כתחלואה עם ADHD. גם דיכאון וחרדה נפוצים ב- ADHD אצל ילדים ומבוגרים כאחד. וגם שימוש בסמים נפוץ גם ב- ADHD. כאשר מדברים על תחלואה דו קוטבית עם ADHD, שם ישנה מחלוקת. עם זאת, מחקרים רבים מתוכננים היטב מראים בקבוצת ילדים עם ADHD, חלק ניכר מהם כ-15% או יותר, תהיה תסמונת חמורה מאוד של פסיכופתולוגיה שלעתים קרובות דורשת אשפוז, המראה את התסמינים של הפרעה דו קוטבית כפי שהוגדרו ב- DSM-V ועומדים בקריטריונים של הפרעה דו קוטבית. רופאים צריכים להבין שכאשר צריך לטפל בחולה, אין טעם לדיונים סמנטיים על שם האבחנה כי ישנה הסכמה כללית שילדים אלה קיימים ויש להם פסיכופתולוגיה רצינית.
שאלת הבסיס הנוירוביולוגי עבור חלק מחלות אלה
נעשו מחקרים רבים משפחתיים, גנטיים, התבוננות בתחלואה נלווית, ומה שנמצא הוא שהמחלות הנלוות האלה נוטות להיות יותר במשפחות. זה לא פשוט לילד שיש לו שתי הפרעות, ADHD וגם דו קוטבית, וכאשר מסתכלים על קרובי משפחה, גם קרוב משפחה יכול להיות עם ADHD והפרעה דו קוטבית.הם נמצאים בסיכון לשניהם.מעניין גם לראות תחלואה של ההורים,כי אם יש להם הפרעה דו קוטבית, הם נוטים להיות גם עם ADHD. במחקרים שבחנו מבוגרים עם הפרעה דו קוטבית, כאשר אין מחלוקת באבחנה שלהם, בבדיקת היסטוריה רפואית רטרוספקטיבית הפסיכיאטרית של מבוגרים אלה, מה מוצאים? מוצאים שכיחות גבוהה בהיסטוריה של ילדות ADHD.
מדוע ההפרעות הנפשיות תהיינה נלוות ל- ADHD?
במובנים מסוימים, המוח הוא מקום קטן למדי. אם משהו משתבש במוח הוא משפיע על מספר מעגלים של המוח וחלק ממעגלים אלה עשויים להיות קרובים זה לזה. לדוגמה, מעגלים המחברים את האונות המצחיות למרכזים תת-קליניים מהווים כ-5 לולאות חזיתיות תת-קורטיקליות, אשר מעורבים בקוגניציה, ברגש, ובכל הפונקציות המנטליות הגבוהות יותר הקשורות בתפקוד בני אדם. קל להבין כיצד אם העברת דופמין פגומה, אזי הולך להיות פגום בכל המבנים הסובקורטיקלים החזיתיים. לכן, תהיה לזה השפעה לא רק על פונקציות קוגניטיביות או מוטוריות, אלא גם השפעה על תפקודים רגשיים. אז הגיוני לחשוב כי אותה אתיולוגיה, של קולטן דופמין פגום D4 או דופמין טרנספורטר פגום, יכולה להיות לה השפעות על מצב הרוח ולהוביל להפרעה דו קוטבית, יחד עם השפעות על ADHD שיוביל ל- ADHD. אז למה יש אנשים שיש להם הפרעה אחת ויש אנשים שיש להם את שתי ההפרעות? לאנשים שיש הפרעה אחת כי רוב האתיולוגיה שלהם נמצאת בחלק ADHD של המוח, אבל לא בחלק המוח להפרעת מצב הרוח. התאוריה העיקרית היא שיש סיבות טובות להאמין נוירוביולוגית כי הפתופיזיולוגיות החופפות במוח אחראיות לתחלואה.
תחלואה של קושי בתפקוד ניהולי, אצל חלק מהחולים עם הפרעת קשב נראה שיש להם בעיות ארגוניות יותר מאחרים, וגם כאשר מטפלים ב-ADHD היטב, לפעמים קשיי ארגון נותרים.
מה בסיס נוירוביולוגי שאנשים מסוימים עם ADHD יש קשיי תפקוד ביצועי יותר מאחרים?

מה שקורה הוא שלאנשים האלה יש פתופיזיולוגיה, שלא יודעים בדיוק מה היא, אבל משהו שונה ממה שיש לאדם ADHD הממוצע. אולם עלינו לזכור, שכ- 30% מהילדים ומבוגרים עם ADHD יהיו עם הפרעת תפקוד מנהלי-ביצועי, לכן זה שכיח למדי בקרב חולים עם ADHD, אם כי ברור שלא אוניברסלית. המושב של התפקוד הביצועי הוא באונה הקדמית של המוח. האונות המצחיות שולטות בכל הפונקציות המנטאליות הגבוהות יותר, אך בעיקר בפונקציות המחייבות אותנו לארגן את חיינו, למידע מופשט, להגיב לגירויים מורכבים. החשיבה הנוירוביולוגית הנוכחית היא שהמעגלים העצביים המחברים את המרכזים הסובקורטיקלים עם האונות המצחיות ועם המוח הקטן, המסלול הזה של neurocircuitry מעורב ב- ADHD. מאוד סביר להניח כי לילדים עם ADHD שיש להם את הגירעונות של תפקוד מנהלי יש יותר פגיעה פתופיזיולוגית באונות המצחיות. זה יכול להיות הסבר נוירוביולוגי טוב, אולם יש צורך במחקרים שיוכיחו אם תיאוריות אלה הן נכונות.  מחקר בדק את ההשפעה של Atomoxetine על תפקוד הביצועי ומצא כי טיפול בתרופה זו בהחלט הביא לשיפור תפקוד ארגוני. נראה כי זה אחד הנושאים החשובים של מחקרי ADHD, מכיוון שרבים מהחולים יוכלו להתמקד ולדבוק במשימות, אולם אם מבקשים מהם לתכנן ולארגן,הם מתפרקים.
זה בהחלט אתגר. כנראה הצורך העיקרי בטיפול ב- ADHD, כיצד אנחנו מתמודדים עם גירעונות של תפקוד מנהלי, ואיך אנחנו מתמודדים עם לקויות למידה? למען האמת, התרופות לא עושות עבודה טובה מספיק, אם כי הם מספקים יעילות מסוימת. אם מסתכלים על מחקרים ממריצים, מחקרים של Atomoxetine ומחקרים של Modafinil, תרופות אלה עשויות להפחית את הגירעון בתפקוד הביצועי במידה. אבל כאשר בוחנים את גודל השיפור בכל אחד מהמחקרים הללו הוא קטן יחסית. זה לא כמו השפעת הממריצים על התנהגות, היפראקטיביות, אימפולסיביות, וחוסר תשומת לב. ההשפעות של פונקציות ניהוליות הן פחותות בהשוואה. לפיכך, מטופלים עם גירעון תפקוד מנהלי, התרופות כנראה הם לא הולכים לקבל לאורך זמן. אם הם זקוקים לעזרה בארגון, במיוחד למבוגרים, ייעזרו בטיפולים קוגניטיביים. מחקרים בדקו טכניקות התנהגותיות המסייעות למבוגרים לשמור על עצמם מאורגנים ולתפקד טוב יותר בעולם האמתי שלהם.
יש טכניקות רבות עוצמה להבנת המוח וזה ביולוגיה, והגנים עכשיו, והדמיה לבדיקות ביולוגיות מולקולריות. איך ייראו הדברים במרפאה בעתיד?
הדבר הראשון שיש לזכור הוא, שמהפכה מהפסיכיאטריה הביולוגית החלה בתחילת שנות ה -70, אנשים התחילו לחשוב שאולי המוח מעורב בהפרעות פסיכיאטריות, ובמשך תקופה של שנים הגיעה הפסיכיאטריה הבוגרת עם זה לרוב. הפסיכיאטריה של הילד הגיעה מאוחר יותר, אבל בשני עשורים אחרונים משותפים לרעיון שהמוח הוא איבר חשוב כשמדובר בהפרעות פסיכיאטריות. דבר ראשון שרופאים צריכים להבין על הנתונים הנוירוביולוגיים הגנטיים שהם משכנעים. הנתונים מוצקים. אין ספק שהמוח הוא מוקד ADHD. אז התיאוריות הישנות כי זו אשמתה של האם או שזו אשמת המורה או האמריקאים עצלנים ולכן יש להם ADHD, באמת לא יכולים לשקול את אלה יותר. לא יכולים להעמיד פנים כי אלו הן תיאוריות רציניות על ADHD. זה לא אומר שההורים אינם חשובים או שהמורים אינם חשובים או שהסביבה אינה חשובה. כי יש השפעות סביבתיות בוודאות. אבל חשוב מאוד לדעת שהמוח נפגם בהפרעה זו. חשוב לרופאים להבין כי בעומק כלשהו הם אלה שעליהם לדבר עם חולים והורים על נטילת תרופות. הורים רבים אומרים, למה הילד שלי לוקח תרופות כי הוא לא יכול להשתתף בבית הספר? ורופא צריך להיות מסוגל לומר, טוב, אתה יודע, יש ראיות טובות מאוד ממחקרים תאומים על איך גנים משפיעים על ההפרעה, ישנם מחקרים בתחום הדמיה המראים לנו ראיות עקביות לכך שהמוח שונה אצל ילדים עם הפרעות קשב וריכוז מאשר אצל ילדים שאין להם ADHD, ולכן, תרופות עבור ADHD הינן הגיוניות. זהו מצב ביולוגי.
התיאוריה הנוירוביולוגית של ADHD חשובה מאוד כיום מנקודת ההשכלה של החולים וההורים. בעתיד מקווים שנתוני הדמיה הגנטית יסייעו להגדיר תת-סוגים של ADHD אשר מגיבים יותר לטיפול או מגיבים יותר לטיפולים מסוימים, כך שרופאים לא יצטרכו עוד לבחור באקראי עם איזה תרופה להתחיל. עשוי למעשה למצוא אלגוריתם מחושב היטב המבוסס על ראיות נוירוביולוגיות. ומקווים כי נתונים אלה עשויים לעזור לאבחן ילדים טוב יותר ואולי לפתור את בעיית התחלואה הנלוות, האם היא תחלואה אמיתית או מלאכותית. זה יימצא בעתיד, ולכן יש "להישאר מכוון".
תגובתי:
1. 
האתיולוגיה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) זו הפרעה גנטית 100%. טענתי כך כבר לפני 13 שנים בעוד הפסיכיאטרים בארה"ב טענו אז שהגנטיקה מהווה רק 20% מהאתיולוגיה של ADHD. לאחר חמש שנים העלו ל- 40%, ולאחר שלוש שנים העלו ל- 60%, ובשנים האחרונות מדברים על 80%, ואיני עדיין טוען ללא היסוס שהאתיולוגיה הגנטית המשפחתית של ADHD היא 100%. יש גנים רבים המעורבים בהפרעה אשר בחלקם משותפים להפרעות אחרות כמו התנהגות, חרדה, דיכאון,שינויי מצב רוח,הפרעה טורדנית כפייתית. כך קורה שרואים במשפחות רבות שהורה סובל מחרדה ו/או דיכאון, וילד סובל מ-ADHD, וילד אחר מאוטיזם, וילד נוסף ממחשבות אובדניות.
גורמים סביבתיים מסוימים עלולים להחמיר את הסימפטומים לתקופה מסויימת, למשל בתקופת משבר כמו תהליך גרושין קשה של הורים, ובחלוף המשבר בסיס ההפרעה נותר כפי שהיה קודם.
2. שני שליש מהילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות המהותית-הקלסית סובלים מהפרעות נפשיות נלוות. שכיחות ההפרעה בילדים בגיל 6 עד 18 שנים בעולם הרחב  נע בין 3% עד 5%, ואילו רק אצלנו ובארה"ב מואבחנים ומטופלים בנוסף עוד 10%-15% בגלל כישלון מערכת החינוך
3. פרמקוגנטיקה של ADHD – להתאמת תרופה על פי הרקע הגנטי של הילד אינה קיימת כיום. לכן כדי לקבוע באיזה תרופה להתחיל בטיפול בילד ADHD יש להעריך הסימפטומים וחומרתם, את קשיי התפקוד הספציפי של כל ילד, את השפעת הסביבה המשפחתית בבית חברים ובי"ס, ולהתאים לילד תרופה בהתחשב גם באלגוריתם הטיפולי הרגיל. לשים לב, פרמקוקינטיקה שונה ומשתנה בין התרופות ל- ADHD עשויה לשנות תוצאות הטיפול.
4. להיזהר משרלטנות של "טנולוגיה חדשנית" כמו מבחני הדמיה, או גנטיקה שכביכול מועילים להתאמת תרופה. אגב, באותה מידה גם שימוש בבדיקות ממוחשבות (כמו טובה ומוקסו) לצורך אבחון ADHD ללא אבחון קליני כנדרש, הוא אינו אלא הטעיה ורמיה.
5. להישמר בשבע עיניים מתרופות חדשות שיוצאות חודשים לבקרים, אפילו אם צלחו את ה- FDA (רחוק מלהיות כתורה מסיני). ולשים לב ולהיזהר מתרופות גנריות ל- ADHD (שלעיתים מכונות כמו שם התרופה המקורי) עד שלא בטוחים ביעילותן ובתופעות לוואי שלהן.

2 מחשבות על “תמצית על נוירוביולוגיה וגנטיקה של ADHD והשלכותיהן לבחירת תרופה מתאימה לילד

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s