זיכרון עבודה וערנות לקשב באנדופנוטיפים רב-משתנים קשורים לסיכון גנטי שכיח ל ADHD

זיכרון עבודה ודריכות כמו באנדופנוטיפים רב-משתנים קשורים לסיכון גנטי משותף להפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות (ADHD)

Working Memory and Vigilance as Multivariate Endophenotypes Related to Common Genetic Risk for ADHD, Joel Nigg, Stephen Faraone, Medical Uni NY Upstate,Syracuse

הבנת תפקיד ה-Endophenotypes חיוני עבור מודלים לתהליכי פסיכופתולוגיה. מחקר זה בחן אילו אנדופנוטיפים קוגניטיביים מתווכים באופן סטטיסטי את ציוני הסיכון הגנטי (PGS) לחסר בקשב והיפראקטיביות (ADHD).
למחקר בשיטת בקרת מקרים באמצעות ילדים מתנדבים שגויסו על ידי הקהילה בגיל 7-11 שנים (n = 656, n = 435 ADHD) מתוכם 514 היו ממוצא אירופי הומוגני במודלים העיקריים (ADHD -177    337ללא ADHD). ילדים הוערכו ברב-מידע של האבחון הטוב ביותר כולל אמצעי מעבדה של זיכרון עבודה, עיכוב תגובה, תפקוד ניהולי, דריכות, תשומת לב, עיבוד מידע זמני, ומהירות העיבוד. יצרו משתנים סמויים למדידות קוגניטיביות של המועמדים ומדידת ADHD המדורגות על ידי הורים ומורים. ציוני סיכון פוליגנטיים (PGS) חושבו, תוך שימוש במדגם גלוי של 20,183 ילדים עם ADHD, ו-35,191 בקרות מקונסורציום הגנטיקה הפסיכיאטרית. מדדים קוגניטיביים ששרדו בדיקות מרובות לקשר עם PGS הוערכו עבור גישור עם ADHD באמצעות מודלי משוואה מבנית.
מטרות המחקר היו: (א) לעדכן את הערכת הסיכון הפוליגני של ADHD באמצעות מדגם גלוי גדול ופנוטייפינג נרחב יותר מאשר במחקרים קודמים. (ב) להעריך מהותית בפעם הראשונה, עד כמה השפעות מצטברות של וריאנטים גנטיים שכיחים התומכים בטענה לסטטוס אנדופנוטיפי עבור 5 פונקציות כמועמדים קוגניטיביים משוערים ב- ADHD: זיכרון עבודה, עיכוב תגובה, ערנות ודריכות לקשב, עיבוד מידע זמני, ומהירות תפוקה.
התוצאות היו זהות ביסודן בתת-הקבוצה ההומוגנית של מוצאי אירופה (n = 514) ובמדגם המלא (n = 656). באוכלוסייה אירופאית, PGS היה קשור עם אבחנת ADHD, ומשתני ADHD עם ממדים רבים בדוח הורה, ודוח מורה. השפעת PGS היה מתווך סטטיסטית על ידי זיכרון עבודה, דריכות וערנות.
לראשונה, הוכחה ברורה מנתונים גנטיים מולקולריים, כי זיכרון עבודה ורגולצית ערנות, מבטיחים אנדופנוטיפים קוגניטיביים ל-ADHD בכל הנוגע לתיווך הסיכון הגנטי מגורמים גנטיים שכיחים.
הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) קשורה לפונקציות קוגניטיביות לא טיפוסיות. עדיין לא ברור אם פונקציות קוגניטיביות קשורות באופן ישיר לפתופיזיולוגיה הבסיסית של ADHD, רעיון שנתפס בספרות על אנדופנוטיפים. Endophenotypes הן ביולוגית קוגניטיבית, או אמצעים כמותיים ואמינים אחרים הממלאים פערים בשרשרת הסיבתית מהגנים (genes) להפרעה קשב והיפרארקטיביות. Endophenotypes הם חלק חיוני של אסטרטגיה מקיפה למפות את הפסיכופתולוגיה והתהליכים הסיבתיים שלה. אנדופנוטיפים קוגניטיביים, נחשבים כחשובים לבדיקות של הפרעות מרובות, צפוי להיות רמז לא ספציפי אך אינפורמטיבי לתהליך האתיולוגי.
תיאוריה ונתונים קודמים מציעים מספר פונקציות קוגניטיביות מתווכות עבור ADHD, במחקר הנוכחי נבחנו 5 מתוכם:
שתי הפונקציות הראשונות, זיכרון עבודה ועיכוב תגובה, הן פונקציות ביצועיות (EF- executive functions) אשר היסטורית היו קשורות באופן מהימן ביותר ל- ADHD, כלומר זיכרון עבודה ועיכוב תגובה. תחומים אלה ופונקציות ביצוע בכלל היו קשורים קשר הדוק במידה גדולה למספר רשתות מוחיות פרונטליות ופריטליות. אלה כוללים את הרשת הפרונטו-פאריטלית, רשת cingulo-opercular ומערכות אחורית וונטרלית לתשומת הלב.
פונקציה שלישית, ערנות לקשב (או דריכות), המעוגנת במערכות עצביות נוראדרנרגיות וקשורה קשר הדוק להצעות קודמות של ADHD של ערנות, הפעלה, ויעילות, וכן מרכיבים של תגובה המשתנים בזמן. זה אולי מתווך הקוגניטיבי המתמשך ביותר המוצע עבור ADHD.
תחום רביעי, עיבוד מידע זמני או "השעון הנפשי", מאפשר תפיסה מהירה של זמן ליצירה, והוא אינו אופייני ל- ADHD זה קשור ל- cerebellar-cortical-basal מעגלי גנגליון.
תחום חמישי, מהירות תפוקה, שזה גם עניין של ADHD. מחקרים אורכיים תומכים באופן זמני במודל גישור של פיתוח כיוונים של EF ו-ADHD. לפיכך, נבחנה טענה זו בסביבת נתיבי מודל תוך שימוש במוסכמות המקובלות למטרה זו, ושימוש במונח "גישור" לפשטות, אם כי EF ו-ADHD נמדדים בו זמנית. למרות מימדים קוגניטיביים אישיים מאופיינים מתורשה חלשה יותר מאשר ADHD, לתחומים משתנים סמויים בפוטנציה של EF יש עוצמה תורשתית יותר מאשר ADHD, כך שאומצה גישת המשתנים הסמויים בפוטנציה. מכיוון שבדיקות גנטיות להשערה זו של הפרעה קוגניטיבית מתווכת להשפעה גנטית על ADHD הן מועטות, הצעה הרעיונית הזו נותרה שנויה במחלוקת.
המבנה הגנטי של ADHD הנו מורכב  שכולל וריאנטים גנטיים שכיחים וגם נדירים, כמו כן גם השפעות אפיגנטיות. במחקר נבדקו השפעות גנטיות מולקולריות של וריאציות דנ"א שכיחות תוך שימוש בציון סיכון פוליגני (polygenic risk score), גישה זו הוכיחה עצמה לגילוי ווריאנט שכיח ל-ADHD והפרעות אחרות.למרות שבעבר מחקרי גנים נבדקו בגישור סטטיסטי בממדים קוגניטיביים ל-ADHD, רק מחקר אחד השתמש בניקוד פוליגני, זה לא הצליח לאתר גישור. במחקר כאן המבחן הסטטיסטי חזק יותר למודל אנדופנוטיפ הבסיסי.