שבע תרופות ADHD השכיחות- איזה מהתרופות היעילות ביותר לילדים ואיזה למבוגרים?

השוואת יעילות, סבילות ובטיחות של תרופות לטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדים, מתבגרים ומבוגרים: סקירה סיסטמתית ומטה-אנליזה

Comparative efficacy and tolerability of medications for ADHD in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis, Samuele Cortese ,Andrea Cipriani, The Lancet Psychiatry, August 7 2018

במחקר חדש שפורסם ב- 07.08.2018 בכתב העת Lancet Psychiatry. נכללו 133 ניסויים מבוקרים אקראיים כפולים עם נתונים של יותר מ-14,000 ילדים ומתבגרים ו- 10,000 מבוגרים. נמצא שבין התרופות הקיימות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD), היעילה והבטוחה ביותר לתקופה קצרה היא מתילפנידאט לילדים, ואמפטמינים למבוגרים, על פי ראיות מקיפות ביותר שמקורן במטה-אנליזה וסקירה סיסטמתית המשווה את היעילות והבטיחות של 7 תרופות ADHD לעומת פלסבו. המחקר בדק את האפקטיביות ואת תופעות לוואי של כל שבע תרופות שנכללו :  Methylphenidate, Lisdexamfetamine, Atomoxetine, Bupropion, Clonidine, Guanfacine,  Modafinil והשווה אותן זה עם זה, או עם פלסבו במשך 12 שבועות של טיפול (תקופה קצרה יחסית). לפיכך, נדרש מחקר נוסף בדחיפות כדי לאשר את ההשפעות לתקופה ארוכה של תרופות ADHD.
"התרופות משפרות את התפקוד אצל ילדים עם ADHD, למרות שבהנחיות קליניות, היעילות והבטיחות של תרופות ADHD נותרו שנויות במחלוקת", טוען החוקר הראשי סמואל קורטז MD, מרכז לחדשנות בריאות הנפש, אוניברסיטת סאות'המפטון,אנגליה, ואגף פסיכיאטריה ופסיכולוגיה שמושית, בבי"ס לרפואה אוני נוטינגהם,כתב ב-Lancet פסיכיאטריה. "ניתוחי מטה-אנליזה קודמים על ADHD התמקדו בילדים ומתבגרים או מבוגרים בלבד, בד"כ השוו רק כמה תרופות, או התייחסו רק לבטיחות הטיפולים"
המחקר לא כלל תרופות אנטי פסיכוטיות או תרופות נוגדות דיכאון למרות שהן נרשמות עבור מטופלים עם ADHD, כי הם לא ספציפיים לסימפטומי הליבה הבסיסיים של ADHD. המחקר גם לא כלל טיפולים פסיכולוגיים המשמשים להפרעות קשב וריכוז, אך לדברי החוקרים, יש לדון בהם באופן קבוע ומתמיד עם אנשים הלוקים ב- ADHD ובני משפחותיהם או מטופליהם, וייתכן שיוצעו לפני מתן תרופות ADHD, במידת הצורך, במיוחד עבור ילדים ומתבגרים.
תרופות ADHD הן כלי טיפולי חשוב עבור אנשים עם ADHD, והמחקר ממחיש כי לתקופת טיפול קצרה, הן יכולות להיות אפשרויות טיפול יעילות ובטוחות לילדים, מתבגרים ומבוגרים  (Andrea Cipriani מאוניברסיטת אוקספורד, בריטניה). חשוב לציין שהנתונים הזמינים אפשרו להשוות את היעילות רק למשך 12 שבועות, כאשר ידוע כי ילדים ומבוגרים כאחד יכולים להיות מטופלים בתרופות אלו למשך זמן ארוך יותר. לפיכך יש צורך במחקר נוסף על ההשפעות ארוכות הטווח של תרופות אלה. התאמות סביבתיות כגון שינויים שנעשו כדי למזער את ההשפעה של ADHD על חיי היום יום – וגם טיפולים שאינם תרופתיים צריכים להיחשב כטיפול ראשוני ב- ADHD.
אולם עבור אנשים הזקוקים לטיפול תרופתי, המחקר מצא כי Methylphenidate צריכה להיות התרופה הראשונה המוצעת לילדים ומתבגרים, ואמפטמיניםLisdexamfetamine  Vyvanse צריכים להיות התרופה הראשונה המוצעת למבוגרים.
הפרעת קשב וריכוז-ADHD משפיעה על 5% מהילדים בגיל בית ספר ו-2.5% מהמבוגרים בעולם. ההפרעה מאופיינת ברמות בלתי הולמות של חוסר תשומת לב, היפראקטיביות, ואימפולסיביות. העלויות השנתיות הקשורות ב- ADHD הן משמעותיות במדינות רבות, כולל 143 עד 266 מיליארד דולר בארה"ב. תרופות ADHD אינן מרפאות לתמיד את ADHD, אך הן עשויות לעזור לחולים להתרכז טוב יותר, להיות פחות אימפולסיביים, להרגיש רגועים יותר, ללמוד ולתרגל מיומנויות חדשות. לעיתים מומלץ להפסיק טיפול תרופתי כדי להעריך האם התרופה עדיין נחוצה, אם כי הטיפול בהפרעות קשב יכול להימשך לתקופה של יותר מ- 12 שבועות. בעשורים האחרונים, מספר מרשמים לתרופות לטיפול ב-ADHD גדל בארה"ב ובמדינות אחרות, אך הנחיות הטיפול אינן עקביות מאחר ויש מספר מועט של השוואות זה מול זה בין תרופות לטיפול ב- ADHD.
המכון הלאומי לבריאות ומצוינות בבריטניה (NICE) ממליץ על אלגוריתם טיפולי כזה: Methylphenidate כטיפול תרופתי קו ראשון לילדים ומתבגרים, כאשר אפשרות השנייה,  Lisdexamfetamine-Vyvanse  ו- Atomoxetine או Guanfacine מומלצים כתרופות קו שלישי; ולמבוגרים, ממליצים על Methylphenidate ו- Lisdexamfetamine כתרופות בחירה לקו ראשון. הנחיות אחרות באירופה ממליצות על טיפול עם פסיכוסטימולנטים (מתילפנידאט ואמפטמינים) כטיפול קו ראשון ללא כל הבחנה בין מתילפנידאט לאמפטמינים. 
המחקר השווה את התרופות הזמינות לטיפול ב-ADHD בהתבסס על יעילותם בהפחתת תסמיני ADHD ושיפור התפקוד הכללי במשך 12 שבועות של טיפול, ונלמדו גם תופעות הלוואי של התרופות (כולל לחץ דם, וירידה במשקל), וכן הוערכה הסבילות (הקבילות – acceptability) לפי מספר האנשים שנשרו מהניסויים מכל סיבה שהיא.
מתוך 133 ניסויים הקליניים האקראיים שנכללו במתה-אנליזה, 81 היו ילדים ומתבגרים, 51 היו במבוגרים,ניסוי אחד היה בשניהם. יעילות התרופות נבדקה ב-10,068 ילדים ומתבגרים, ו-8,131 מבוגרים, בעוד שתופעות הלוואי הוערכו ב-11,018 ילדים ומתבגרים ו-5,362 מבוגרים. דירוג הסימפטומים אצל ילדים ניתנו ע"י מורים ורופאי ילדים, ולמבוגרים ניתנו על ידי רופאי משפחה.
תרופות לילדים ומתבגרים בהתבסס על דירוגי הרופאים, כל התרופות היו יעילות יותר מפלסבו בשליטה על סימפטומים של ADHD. המורים דירגו רק את תרופות מתילפנידאט ו- Modafinil שנמצאו כאפקטיביים יותר מפלצבו (לא היו נתונים לדירוג מורה על אמפטמינים וקלונידין).
תרופות למבוגרים לא היו נתונים עבור Guanfacine ו Clonidine. רופאים דירגו את כל התרופות האחרות, למעט Modafinil, שנמצאו יעילות יותר מאשר פלצבו לשליטה בסימפטומים של ADHD. 
השוואת שבע התרופות: יעילות – אמפטמינים היו יעילים יותר מאשר Modafinil, Atomoxetine ו Methylphenidate אצל ילדים, מתבגרים, ומבוגרים. באופן כללי, תרופות ADHD היו פחות יעילות ופחות נסבלות למבוגרים מאשר לילדים ומתבגרים, והסיבה לכך אינה ידועה. תופעות לוואי –
Amphetamines, Methylphenidate, Atomoxetine ו-Modafinil גרמו לירידה במשקל בקרב ילדים, מתבגרים ומבוגרים. אמפטמינים ואטומוקסטין הגבירו את לחץ הדם בקרב ילדים ובני נוער, ואילו Methylphenidate עשו זאת אצל מבוגרים. אצל ילדים ומתבגרים, Methylphenidate היתה התרופה היחידה עם התקבלות ונסבלות (acceptability) טובה יותר מפלצבו; ובמבוגרים, רק לאמפטמינים היתה יכולת התקבלות ונסבלות טובה יותר מאשר פלצבו.
אם לוקחים בחשבון את כל התוצאות, המחברים מסיקים כי Methylphenidate צריכה להיות תרופת הבחירה הראשונה לילדים ובני נוער עם ADHD. ואילו אצל מבוגרים, המסקנה ש- Lisdexamfetamine צריכה להיות תרופת הבחירה הראשונה שתוצע להם.
עם זאת, לא היו מספיק ראיות כדי לאשר אם Lisdexamfetamine המומלץ כיום ע"י המכון הלאומי לבריאות ומצוינות בבריטניה (NICE) עבור מבוגרים עם ADHD – היה יעיל יותר ונסבל עבור מבוגרים עם ADHD מאשר אמפטמינים אחרים הזמינים. בנוסף, למרות ש- NICE ממליצה על אטומוקסטין וגואנפצין כתרופות קו-שלישי בילדים, המחקר מצא שתרופות אלה נסבלות כמו או פחות מפלסבו. 
ממצאי המחקר יעזרו למטופלים עם ADHD בארה"ב למצוא את הטיפול הטוב ביותר עבורם ע"י הבהרת איזה תרופות צריכות להיות כטיפול קו ראשון,  שני ושלישי. כאשר מספר גדל והולך של אנשים מאובחנים עם ADHD ומקבלים מרשמים לתרופות בארה"ב, המחקר מספק נקודת התחלה להערכת טיפול בתרופות, בתקווה שחולים יוכלו למצוא מהר יותר תרופה שטובה עבורם. 
מחברי המחקר מציינים כמה מגבלות, למרות המאמצים לכלול במחקר את כל הניסויים הזמינים ונתונים מניסויים שטרם פורסמו, הם לא יכולים לשלול שיש מחקרים חסרים; החוקרים תכננו גם ללמוד את התרופות בטווח הארוך (26 ו 52 שבועות), אך לא יכלו לעשות זאת, שכן לא היו נתונים זמינים; היעדר ניסויים אקראיים מבוקרים עם תוצאות מעבר ל-12 שבועות מדגיש את הצורך במימון מחקר כדי להעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של תרופות אלו, אך הראיות שיש לגבי Methylphenidate ואמפטמינים מהמחקר הן חזקות, ואמורות לסייע בקבלת החלטות קליניות. 
במאמר שפרסם מארק שטיין, מבית החולים לילדים בסיאטל, ארה"ב, נכתב כי "ככל ששיעורי אבחון של הפרעת קשב (ADHD) גדלים בעולם, השאלות הנפוצות ביותר הנשאלות ע"י המטופלים הן האם להתחיל תרופה, ולמשך כמה זמן. ממחקרים שפורסמו עד אפריל 2017, ומידע שלא פורסם קודם, במחקר של Prof of Psychology University of Southampton UK ) Samuele Cortese ) ועמיתיו מבהירים חוסר עקביות בסקירות קודמות ובמטא-אנליזות, חלקן יצרו מחלוקת רבה.
באשר לשאלות הנפוצות הנשאלות, הספרות הקיימת עד כה והמטה-אנליזה במחקר זה יכולים לספק רק תשובות חלקיות, כולל תמיכה כללית בשימוש בתרופות לטווח קצר, הנחיות בסיסיות לגבי תרופות קו ראשון מבוססות על גיל, ומעט נתונים או ללא נתונים על משך זמן הטיפול. התוצאות הללו, ובמיוחד המגבלות של הנתונים המתקבלים-  קוראות למחקר עתידי שיתורגם ישירות לפרקטיקה הקלינית.
הערותיי: מחקר חשוב של חוקרים מובילים מבריטניה שפורסם בכתב עת רפואי נכבד, מסכם 133 ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים, כלל יותר מ-14,000 ילדים ומתבגרים ו-10,000 מבוגרים, שבדק את האפקטיביות ואת תופעות הלוואי של כול התרופות לטיפול ב-ADHD. ומסקנותיו הסופיות היו כאשר לוקחים בחשבון את כל התוצאות, מסיקים כי Methylphenidate צריכה להיות תרופת הבחירה הראשונה לילדים ובני נוער עם ADHD. ואילו אצל מבוגרים, המסקנה שליסדאמפטמינים צריכים להיות תרופת הבחירה הראשונה שתוצע להם. במחקר ציינו תופעות לוואי של התרופות השונות בילדים ומבוגרים, וזה ראוי לעיון בקפידה רבה. מאידך, החוקרים הדגישו את חוסר העקביות בסקירות קודמות ובמטא-אנליזות, שחלקן יצרו מחלוקת רבה.
לסיכום, מחקר מצויין משקף היטב את המציאות עכשיוית הקלינית ואת השנוי במחלוקת בטיפול ב-ADHD. להערכתי, מסקנות המחקר תואמות ומאשרות את מה שאני נוכח מניסיון עבודתי בקליניקה. ואכן, לטיפול תרופתי ב-ADHD אני משתמש בהצלחה מרובה ב"אלגוריתם לטיפול תרופתי בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)" שפרסמתי באתרי כבר לפני שש וחצי שנים 19.02.2012. לכניסה בהקלקה על הקישור הנ"ל ->
אלגוריתם לטיפול תרופתי בהפרעות קשב  (19.02.2012)