האם תרופות ADHD יעילות לאורך השנים? דיון מומחים – בעד ונגד, ומהי תגובתי לאור ניסיוני

 האם תרופות להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) יעילות לאורך זמן – כן או לא?

Debate: Are Stimulant Medications for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Effective in the Long-Term? Samuele Cortese, James M. Swanson and David Coghill, Journal of the American ת 2019 Academy of Child & Adolescent Psychiatry

הפרעת קשב וריכוז (ADHD) היא אחת האבחנות הנפוצות ביותר בילדים ומתבגרים בתחום שירותי בריאות הנפש, בארצות הברית ובארצות רבות אחרות. תרופות, כולל תרופות ממריצות ולא ממריצות, הוא מרכיב חשוב של הגישה multimodal לניהול ADHD. סטימולנטים הממריצים הם טיפול תרופתי הקו הראשון ל- ADHD.  מחקר שנערך לאחרונה, כולל נתונים של 150 מיליון אנשים ב-13 מדינות, הראה עלייה בשכיחות השימוש בתרופות  ADHD במשך 15 השנים האחרונות בכל המדינות, אם כי עם וריאציות גדולות בין המדינות. אחד ההיבטים שנותר במחלוקת ביחס לסטימולנטים נוגע להשפעותיהם בטווח הארוך. לדיון זה, נשאלו שני מומחים בתחום, פרופ' ג'יימס סוונסון (אוניברסיטת קליפורניה ארווין) ופרופ' דוד קוגיל (אוניברסיטת מלבורן), כדי לטעון "נגד" ו- "בעד" בהתאמה, בשאלה: "האם תרופות ממריצות לטיפול ב-ADHD יעילות בטווח הארוך בתקווה שדיון זה יתרום להדגשת המורכבות של הנושא ולהציע דרכים אפשריות לטפל בו באופן קפדני מבחינה מתודולוגית.

הנימוקים נגד זה שתרופות ממריצות לטיפול ב-ADHD יעילות בטווח הארוך

ראשית, תרופות המוגדרות כפסיכוסטימולנטים שהן מתילפנידאט ואמפטמין, מטבען השפעותיהן קצרות טווח המאופיינות בתכונות פרמקוקינטיות  ופרמקודינמיות של פורמטים לשחרור מיידי לפעולה למשך מספר שעות. השפעות מתמשכות לאורך היום יכולות להיות מושגות ע"י נוסחת שחרור מבוקר, אך השפעה חיובית מתמשכת למחרת היום אינה משמעותית, ולכן בימים שלאחר מכן תרופות אלו חייבות להינתן שוב כדי להחזיר את ההשפעות הפרמקולוגיות.
שנית, מוסגי יסוד: "מועיל" מתייחס לטיפול התרופתי הרגיל, בעוד "יעיל" מתייחס לטיפול משופר או אופטימלי המביא ליעילות מקסימלית; גודל האפקטיביות (אפקט קטן, בינוני או גדול) ; תלוי מי המטופל; כיצד הטיפול ניתן; מה התוצאה המוערכת; וגורמים אחרים כולל דבקות בטיפול ותכנון המחקר.
שלישית, "תקופה ארוכה" (“long-term” ) מתייחס למסגרת זמן נתונה למשל, שנה אחת, שניתן להחיל על משך הזמן של הטיפול, על משך המעקב, או על שניהם. מספר מחקרים מעריכים את יעילות הטיפול לאורך זמן תוך כדי המשך הטיפול, בעוד שמחקרים אחרים מעריכים יעילות ארוכת טווח של הטיפול במהלך המעקב לאחר הפסקת הטיפול. בהינתן הגדרות הנ"ל, השאלות הבאות עוסקות ביעילות ארוכת הטווח של תרופות ממריצות.
האם יש ראיות ממחקרים קליניים אקראיים ליעילות לטווח ארוך? מטא-אנליזות מודרניות של ניסויים קליניים אקראיים (Randomized clinical trial-RCT) לא השיבו על שאלה זו באופן סופי, בשל היעדר מחקרים על טיפול לתקופה ארוכה.
Storebø וחבריו זיהו 185 ניסויים שעברו סקירת Cochrane, אך רק אחד מהם היה לטיפול לתקופה ארוכה,  14 חודשי הטיפול במחקר Multimodal Treatment – MTA של ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות. Cortese et al זיהו 133 ניסויים שהתאימו לבחינת מטה-אנליזה, אך רק אחד מהם היה לטיפול לתקופה ארוכה, המשווה 12 חודשי טיפול עם Methylphenidate בשלוב פסיכותרפיה -COMPAS , במחקר מבוגרים עם ADHD. בשתי סקירות, אומדן גודל ההשפעה ממחקר יחיד לטווח ארוך נמצא פחות ב- 40% בהשוואה לגודל השפעה הממוצע ממחקרים רבים על טיפול קצר טווח עם מתילפנידאט לפי דירוג מורים על ילדים ב-MTA  וב-COMPAS לפי דירוג קלינאים של מבוגרים.
בשני מחקרי הטיפול ארוכי הטווח היו קבוצות גדולות יחסית להשוואה (מ-100 ל-144), אך הן הסתמכו על השוואה של התערבות טיפולית משולבת (של methylphenidate בשילוב עם טיפול פסיכו-סוציאלי בהשוואה לטיפול פסיכו-סוציאלי בלבד) כדי לאמוד את גודל ההשפעה, אשר עשוי להגביל את התקפות.
נתונים מועטים מ- RCTs – randomized clinical trials מתוכננים היטב, מעידים על יעילות הטיפול ארוך טווח (מוגדר כשנה),אך עדיין עוצמת אפקטיביות הטיפול היתה קטנה יותר מאשר במחקרים טיפוסיים לטווח קצר.
האם יש ראיות ממחקרים תצפיתיים לאפקטיביות טיפול במתילפנידאט לתקופה ארוכה? בשני מחקרים השוואתיים בולטים, האפקטיביות נאמדה ע"י השוואת תת-קבוצה עם היסטוריה של טיפול רגיל בתרופות (כ-75% מהמקרים) לתת-קבוצה שלא מטופלת עם סטימולנטים (כ-25% מהמקרים, שאינם שונים משמעותית במרבית גורמי הסיכונים הבסיסיים מאשר המקרים המטופלים). במחקר של בית חולים הכללי מסצ'וסטס (MGH) שיזמו בשנת 1980 דווח על אפקט תרופתי גדול להגנה בשימוש בסטימולנטים במהלך מעקב של 4 שנים, אך השפעתו התפוגגה לחלוטין לאחר מעקב של 10 שנים.
הארכת MTA שיושמה בשנת 1990, נותר אפקט השפעה קטן של תרופות להפחתת חומרת הסימפטומים של ADHD במעקב של 2 שנים, אך השפעה זו התפוגגה לחלוטין במעקב של 3 שנים. לא היסטוריה של שימוש בתרופות, ולא שימוש רציף בתרופות – לא הראו הגנה משמעותית בשימוש בתרופות במהלך 8 שנות המעקב. בשתי דוגמאות אלה, רוב המקרים עם היסטוריה של טיפול הרגיל לא לקחו עדיין תרופות, כאשר הוערכה האפקטיביות לתקופה ארוכה. מחקרים אלו מצביעים על כך, שגם כאשר התרופות קשורות לאפקטיביות לטווח קצר, ההיסטוריה של הטיפול בתרופות עשויה שלא להיות קשורה להישארות יעילות התרופה לתקופה ארוכה.
האם יש ראיות לאפקטיביות הטיפול לטווח הארוך מניתוח של רישומים לאומיים? ליכטנשטיין וחב' השתמשו במרשם החולים הלאומי השוודי וברשימת תרופות מרשם, אשר מתועד בין שנים 2006-2009 כאשר משך טיפול ממוצע היה 2 שנים לתרופות ממריצות במקרים של ADHD בגיל 16 ומעלה. מחקר זה גילה גם כי 58% מהמקרים הפסיקו טיפול לאחר 4 שנים, שיצר ממוצע של 3 תקופות טיפול ואי-טיפול. השוואות אינדיבידואליות בתקופות אלה על תוצאה הפונקציונלית (הרשעות שתועדו בפנקס פשיעה ארצי) הצביעו על שיעור פשיעה נמוך ב-30% בתקופות הטיפול (המבחן להשפעה לטווח קצר).
עם זאת, השימוש בתרופות לא הפחית משמעותית את שיעור הפשיעה ב-3 שנים מאוחר יותר (המבחן להשפעה לתקופה ארוכה). מחקר זה מציע, גם כאשר הטיפול יעיל לטווח הקצר (כלומר, כאשר נעשה שימוש בתרופות לעומת כאשר הופסק), היעילות לתקופה ארוכה לא יכולה לקרות.
האם יש עדות לאפקטיביות ארוכת טווח של טיפול עקבי לאורך זמן? לאחר תום ה-  Randomized clinical trials – RCTs, בשלב התצפית הראשוני של 10 חודשים של MTA, כ 75% מהמקרים ביקשו וקיבלו טיפול בתרופות ממריצות. רוב המקרים הללו הפסיקו את הטיפול בתרופות בשלב מסוים במהלך המעקב המורחב, אך חלקם (פחות מ-10%) המשיכו מתוך בחירה עצמית את הטיפול הנבחר ללא הפסקה במשך 10 שנות מעקב. מקרים אלה עם טיפול ממושך לאורך זמן לא הראו נטיה שלילית לטיפול (כמו, חומרת יתר של תסמינים של ADHD בתחילת המחקר) בהשוואה לתת-קבוצה שלא טופלה בממריצים, אך ייתכן שהם הראו את ההיפך, עם יתרונות דמוגרפיים קשורים בהכנסה משפחתית גבוהה יותר וחינוך הורים. טיפול עקבי רגיל הביא להמשך התאמת מינון כלפי מעלה, וכתוצאה מכך טיפול מצטבר עם למעלה מ-100,000 מ"ג של תרופות ממריצות (מתילפנידאט או סטימולנט אחר).
עם זאת, בנקודת הסיום של ה- MTA בבגרות, חומרת הסימפטומים בתת-קבוצה זו עם טיפול ממושך לאורך זמן לא הייתה טובה יותר, בהשוואה לתתי-קבוצות שנותרו ללא טיפול או שהפסיקו טיפול מוקדם במעקב. כאשר נמשך השימוש בתרופות במשך עשור, האפקטיביות לטווח הארוך לא תועדה, בהשוואה לאלה שבהם לא נעשה שימוש בתרופה או נעשה שימוש בה לתקופה קצרה.
מדוע מטופלים עם ADHD מפסיקים טיפול בעל יעילות ותכליתי לטווח קצר? ביקורות של טיפול רגיל עם תרופה ממריצה עולה בעקביות כי אין דבקות בה. זה עשוי להיות אינפורמטיבי לשקול השערות ספקולטיביות לסיבה מדוע ברוב המקרים מפסיקים את התרופה. אפשרות אחת ("השערת הדבקות") היא שחולים עם ADHD יפסיקו את הטיפול באופן בלתי הולם, אך אם היו ממשיכים האפקטיביות ארוכת טווח הייתה מתרחשת. זה מציע שחינוך לשנות גישה או דעה עשויים להיות נדרשים להשגת יעילות לטווח ארוך. עם זאת, כפי שתואר לעיל, כאשר השתמשו בתרופות באופן עקבי במשך 10 שנים ב MTA, התוצאה לא היתה משמעותית יותר.
בראיונות למבוגרים במעקב MTA, הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת התרופה היו "התרופה לא נחוצה/לא עוזרת",שאושרו ע"י למעלה מ -80% מהמקרים. אפשרות נוספת ("היפוטזת הסובלנות") היא כי חולים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) מפסיקים את הטיפול באופן נכון, שכן ההשפעה הגדולה הראשונית בהתחלה מתמוססות באמת.
מחקר של טומוגרפיה בפוזיטרונים (PET)  על טיפול ארוך טווח עם methylphenidate במשך שנה הראה כי הצפיפות של מובילי הדופמין באזורי המוח סטריאטלים עלתה ב-24%, דבר המצביע על כך שמנגנון עצבי אפשרי עומד בבסיס הסובלנות ארוכת הטווח. הגדלת המינון היומי במעקב ארוך הטווח אינה יכולה להספיק כדי להתגבר על "היפותזת הסובלנות" ארוכת טווח המשוערת להמשיך עם טיפול עקבי ארוך. ייתכן שיידרשו שינויים בטיפול הרגיל כדי להשיג יעילות לטווח ארוך. אם היפותזת הסובלנות נכונה, הרי שהשיטות הקליניות הנוכחיות עשויות לערער את אפקטיביות הטיפול לטווח הארוך. בטיפול ארוך-טווח, נדרשים מינונים יומיים מעבר לתקרה המאושרת כדי לשמור על האפקטיביות, אך ברוב השיטות הקליניות אין זה מקובל. כמו כן, מומלץ לבצע טיפול עקבי, אך עצירה והפעלה מחדש של תרופות יכולות לשחרר "היפותזת הסובלנות" ולהציע שיטה יעילה יותר לטיפול ארוך טווח.
האם תרופות ממריצות ל- ADHD יעילות לטווח הארוך? הספרות מבצעת מחקרי תיעוד לטווח הקצר (שבהחלט מצדיקים טיפול קליני), אך מחקרים ביקורתיים מצביעים גם על היחלשות היעילות עם הזמן. בהתבסס על דוגמאות המוצגות כאן: (1) מחקרי RCT, תצפיות, רישומים; (2) דפוסי שימוש בתרופות בקליניקה; (3) סיבות  להפסקת התרופה;  (4) הסתגלות פרמקולוגית ועצבית לתרופות ממריצות, נראה כי בטווח הארוך האפקטיביות הנותרת או המתמשכת של הטיפול הרגיל אינה יכולה להיות משמעותית יותר.

הנימוקים בעד  זה שתרופות ממריצות לטיפול ב-ADHD יעילות לטווח הארוך

אין תשובה פשוטה לשאלה זו. עם זאת, ברור כי האפקטיביות ארוכת הטווח של תרופות ADHD, כפי שהן בשימוש כיום בשיטות קליניות שגרתיות, אינה טובה כפי שאנו מצפים בהתבסס על הידע שלנו על יעילותם בטווח הקצר. עם זאת, ניתן לטעון כי זוהי תוצאה של הדרך שבה משמשים כיום בתרופות,  ולא תכונה טבעית של התרופות עצמן. המנטרה הקלינית הנוכחית ש ADHD קל לטפל בה, אך קשה לטפל בה היטב, מדגיש שלא מספיק רק לכתוב את המרשם הנדרש כדי להבטיח שאנו נותנים את הטיפול הנכון, במינון  ובתרופה הנכונים, לאדם הנכון, ובזמן הנכון לעשות את זה, אלא צריכים לעבוד קשה כדי להעריך את תוצאות הטיפול.
מחקרים ארוכי טווח על תרופות לטיפול ב-ADHD מסובכים לתכנון טוב, ואין תכנון אחד שיצלם התמונה בכללותה. למרות שמחקרים מבוקרים אקראיים הם ברמת ראיות גבוהה ביותר, רוב ברי הסמכה מסכימים שכאשר יש טיפולים יעילים כמו תרופות ל-ADHD (מתילפנידאט,  אמפטמינים, אטומוקסטין, Guanfacine וקלונידין), אין זה מעשי ולא מוסרי לנהל מחקר פלצבו לטווח ארוך מבוקר RCTs.
כתוצאה מכך, כמעט כל ראיות RCT עבור תרופות ADHD מתייחס למחקרים לטווח קצר. בעוד אלה מספקים ראיות חזקות עבור יעילות לטווח קצר,  הם לא מדברים על יעילות לטווח ארוך.
סוכנות התרופות האירופית (EMA) הכירה בצורך בראיות נוספות להשפעות ארוכות טווח לפני מתן רישיונות לתרופות שבדרך כלל דורשות לקחתן למשך מספר שנים. לכן הם הציגו דרישה לחברות תרופות להוכיח יעילות לתקופה ארוכה. זה נעשה בדרך כלל באמצעות שימוש במחקרי תכנון אקראיים עם יציאה המיועדים להפגין יעילות נמשכת על פני תקופה של 6-12 חודשים. כמה מהם הושלמו ופורסמו, וכצפוי הראו יעילות מתמשכת. EMA גם עמד על כך שכל התרופות החדשות של ADHD ידגימו יעילות מתמשכת, ולהעריך השפעות שליליות ובטיחות לעד שנתיים.
מחקרי EMA שהושלמו עד כה תומכים ביעילות המתמשכת, ובה בעת הדגשת ת. לוואי שכיחות וצפויות, לא זיהו סימני בטיחות חדשים או בעיות לא צפויות בתחומים ממוקדים כמו גדילה וקוגניטיביות.
לאחרונה הופיע סוג אחר של נתונים בספרות. אלה מתמקדים בתוצאות בעולם האמיתי. הדוגמאות הטובות ביותר הן ממחקרי רישום סקנדינביים הכוללות הפחתה בעבריינות,  ותוצאות חינוכיות משופרות. מחקרים אחרים, הוכיחו תוצאות בריאותיות משופרות, כגון ירידה בביקורי חדר מיון הקשורים לטראומה. בעוד אלה נתונים חשובים מאוד אשר מדווחים לנו הרבה על היתרונות הפוטנציאליים של תרופות אלה, יש להם גם את המגבלות שלהם. ביקורת תקפה על רבים ממחקרים אלה היא שהם אינם לוקחים בחשבון את משך הטיפול, ולכן אין אפשרות להיות בטוחים אם אלה תוצאות ארוכות טווח.
למרות שממצאים אלה מעודדים, אין די בהם כדי לטעון באופן משכנע והחלטי על יעילות הטיפול לטווח הארוך. העניין האמיתי מציב אתגרים להנחה זו שהודגשה באמצעות מספר מחקרים ארוכים שנערכו בקפידה ומציירים תמונה שונה לחלוטין. הם מראים, בעוד אנו יכולים להוכיח תוצאות קצרות טווח חיוביות אבל אלה אינם מתמשכים לטווח ארוך יותר. מחקר רב-תכליתי של ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות, מעל 14 חודש RCT  ה-MTA הוכיח כי כאשר מתן תרופות בטיטרציה זהירה ומעקב הדוק, של תרופות ADHD הביאו לתגובה קלינית טובה שהייתה עדיפה בהשוואה לטיפול הרגיל .
לאחר שהחוקרים הלכו אחורה והמחקר הפך לתצפיתי כאשר כל המשתתפים חופשיים לבחור את הטיפול הקהילתי שלהם, התועלת שנצפו עבור קבוצת התרופות התפוגגו, אם כי התוצאות נותרו משביעות רצון משמעותית בהשוואה לקו הבסיס. במעקב הסופי של 12-16 שנים לאחר תחילת המחקר, לא נמצאו הבדלים נצפים בסימפטומים בין אלו שקיבלו תרופה זניחה, לא עקבית או עקבית ב- ADHD בשנים שחלפו. על אף מספר בעיות מתודולוגיות (למשל, התוצאות הקליניות נמדדו בין 12 ל- 16 שנים לאחר שטיפול תרופתי נמדד רק עד 10 שנים).
ממצאי ה-MTA שהוצגו כמכלול, מצביעים על כך שתרופות ADHD אינן גורמות לתוצאות חיוביות יותר על סימפטומים בהשוואה לגישות קליניות אחרות.
האם זה אומר כי תרופות ADHD אינן יעילות לטיפול ארוך טווח? זה יכול להיות, ואלו שאינם תומכים בשימוש של תרופות לטיפול ב-ADHD ממהרים לקפוץ למסקנה זו. עם זאת, ניתן לחשוד כי נתונים אלה לא אומרים שהתרופות לא עובדות, אלא שאנחנו לא משתמשים בהם בצורה יעילה. כשהתוצאות הראשונות של ה- MTA פורסמו, שאלנו עצמנו "מדוע אנו לא מקבלים את התוצאות האלה במרפאה שלנו? מה הם עושים את זה אנחנו לא?" לאחר בדיקת הפרוטוקולים נראה כי התשובה היא: טיטרציות תרופות שעשויות להוביל לשימוש במינונים גבוהים יותר מאשר בעבר ובניטור קליני איכותי עם המשך בחינה של התקדמות והתאמות טיפוליות המתבססות על מדדי התוצאה. זה נראה הגיוני כפי שהוא משכפל את הגישות שכולנו יודעים לטובת אלה עם הפרעות כרוניות אחרות כמו סוכרת.
התאמת גישת MTA למרפאה ואז נוכחים בשיפור קליני מיידי בתוצאות. והכי חשוב שתוצאות משופרת אלו נשמרו במשך מספר שנים. תוצאות ממוצעות של מעקב ממוצע 4.5 שנים (10-1 שנים) היו חזקות כמו אלו שדווחו ב- MTA ודומות לאלה שנראו בניסויים הקליניים. גדל שיעור המגיבים מ-44% ל-67%, כמעט זהים לתוצאות MTA של 14 חודשים. ניסיון יישום מעשי מובהק של גישות משופרות אלה לטיפול קליני, מראים יכולת עבירות. עם זאת, נתונים אלה מספקים ראיות ראשוניות חזקות שכאשר נעשה שימוש בתרופות ADHD בקפידה, הן יעילות בטווח הארוך.

תגובתי: דיון בעד ונגד של שני מומחים מנוסים בתחום ADHD המסתמך על מחקרים שפורסמו עד כה (מרביתם ציטטתי בזמנם באתרי), בשאלה מהותית וחיונית לקביעת הטיפול "האם התרופות להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) הן יעילות או לא, להשפעה לתקופה ארוכה (long-term) של שנים. הטיעונים בעד ונגד בסוגיה חשובה זו, ממחיש את הבעיתיות וחילוקי הדעות הקיימים בין המומחים המובילים בתחום. כאן יש לציין שבנושא זה יש לקחת בחשבון שעלולה להיות הטיה לכיוונים שונים.
ראשית, אני מבקש להדגיש שאני מתייחס לדיון זה הקשור ל'קבוצה הראשונה' של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) זו המהותית ואמיתית שמופיעה יחד עם אחת-שתיים או יותר הפרעות נלוות כמו: מרדנות מתריסה (ODD), בעיית התנהגות (BD/CD), חרדה,דיכאון, שינויי מצב רוח ועוד, ולא ל'קבוצה השניה'  של קשיי קשב וריכוז קלים עם לקויות למידה ו/או מנת משכל (IQ) נמוכה או בגבול תחתון של הנורמה. בישראל מאובחנים עם הפרעות קשב ומטופלים תרופתית 15% מילדים בגיל 6 עד 18 שנים (שכיחות כזו ידועה רק בארה"ב ובישראל), להערכתי רק כ- 5% עם ADHD הם מהקבוצה הראשונה, ואילו 10% האחרים מהקבוצה השניה (אופיינים בעיקר באוכלוסייה ממעמד חברתי-אקדמי גבוה) מאובחנים ומטופלים ביחוד בגלל קשיים בלימודים.
מניסיוני הקליני, בקבוצה השנייה, לפני טיפול תרופתי (אם בכלל יש בו צורך) יש כלים ואמצעים נוספים שניתן להתאימם אישית לכל ילד כמו עזרה בלימודים (מורת שילוב,הוראה מתקנת ופרטני) אסטרטגית למידה, ובמקרי קיצון מסגרת לימודית בכיתה קטנה,ועוד. טיפול תרופתי אמור להינתן בעיתוי ובזמן לפי צרכי הילד לאותה עת, ולמרביתם אין בעיית המשכיות הטיפול לשנים.
הבעיה הרצינית לבחינת יעילות הטיפול למשך שנים קשורה ביחוד לקבוצה הראשונה עם ADHD מובהק בדרגת חומרה קשה-חמורה. בילדים ומתבגרים אלה נדרש לעיתים טיפול מתמשך לשנים כדי למנוע  בין היתר החמרת הסימפטומים ובמקרים קיצוניים מעבר לאלימות, עבריינות, והתמכרויות. לאלה נדרש טיפול רפואי משולב פסיכולוגי ותרופתי, תוך מעקב לשנים והערכה רפואית קבועה. איני מסכים שהפתרון יכול להיות בהגדלת מינון התרופה מעבר למקובל כפי שמציע המומחה המתדיין 'בעד'. מניסיוני זה דבר שאסור לעשותו ועלול להחמיר ולסבך את המצב הרפואי.
כיצד אני נוהג? אני נוכח במרפאתי שקורה "התרגלות לתרופה מסוימת" שעבדה טוב תקופה ארוכה ואח"כ פסקה לפעול, לכן אני עובר לתרופה אחרת, ואיני מעלה בשום מקרה את המינון מעבר למינון 'הממוצע' המומלץ ואף לא הגבוה המומלץ; יש כיום מספיק תרופות שניתן להתאים לכול ילד לאותה עת ולפי הצרכים. יש נערים שחייבים לקבל לאורך זמן טיפול תרופתי, אופן בחירת תרופה מתאימה לעת מסויימת, ואחרת לזמן אחר, מוכחתת במרפאתי כמועילה ויעילה למספר שנים; במשך הזמן בתקופות שקטות אני מנסה לעשות הפסקות בטיפול תוך מעקב וביקורת. בנוסף, שילוב של טיפול פסיכולוגי הכרחי, ולעיתים רצוי ע"י פסיכולוג קליני המוסמך לאבחן הפרעות נפשיות; הדרכת הורים חיונית גם היא ללמוד כיצד להתנהל עם הילד במצבים שונים; טיפולים רגשיים למיניהם עשויים לעזור ולקדם חברתית, ולהעלאת הבטחון העצמי ועוד.
התנהלות קלינית שאני נוהג בה כפי שתארתי לעיל, משיגה תוצאות השפעה טובות ויעילות לאורך שנים, במרבית המכריע של המקרים הקשים-חמורים של הפרעת קשב והיפררקטיביות (ADHD).