גנטיקה פסיכיאטרית משותפת לשמונה הפרעות כולל ASD, ADHD

הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD) ושש הפרעות פסיכיאטריות חולקות מבנה גנטי משותף

ADHD, autism and 6 psychiatric disorders share common genetic structure, Smoller JW, director Mass General Hospital’s Psychiatric and Neurodevelopmental Genetics Unit, Cell. Dec 12, 2019

החוקרים זיהו שמונה הפרעות פסיכיאטריות החולקות מבנה גנטי משותף, על פי תוצאות המחקר שפורסמו ב- Cell. מחקר זה מספק עדויות נוספות לכך שההשפעות הגנטיות על הפרעות פסיכיאטריות חורגות מגבולות הקטגוריות הקליניות המוכרות. מערכת האבחון הפסיכיאטרית הנוכחית מבוססת ברובה על קבוצות של סימפטומים ולא על הגורמים. מחקרים כמו זה יכולים לסייע במידע על המאמצים להתקדם למערכת המבוססת על גורמים בסיסיים.
סמולר ועמיתיו, שכללו מספר קונסורציום בסך הכל יותר מ- 600 מדענים, השתמשו בניתוחי גנום של 232,964 אנשים שאובחנו עם אחת משמונה הפרעות פסיכיאטריות – אנורקסיה נרבוזה, הפרעות קשב, ספקטרום אוטיזם, הפרעה דו-קוטבית, דיכאון, אובססיבי-כפייתי, סכיזופרניה ותסמונת טורט. [anorexia nervosa, ADHD, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major ׁׁdepression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia and Tourette syndrome . הם גם ניתחו נתונים גנטיים של 494,162 קבוצת בקורת בריאים.
החוקרים דיווחו כי ניתוח מתאם גנטי חשף מבנה משמעותי בכול שמונה ההפרעות, והוא זיהה שלוש קבוצות של הפרעות הקשורות. באמצעות מטה-אנליזה של הפרעות אלה, הם גילו 109 מיקומים הקשורים לפחות בשתי הפרעות פסיכיאטריות. וריאנטים משותפים אפשרו לחוקרים לסווג מצבים לשלוש קבוצות לפי הגנטיקה הקשורה להם: 1) אלו המאופיינים בהתנהגויות כפייתיות, הכוללים אנורקסיה נרבוזה, OCD, ובמידה פחותה תסמונת טורט; 2) הפרעות במצב הרוח ופסיכוטי, הכוללים הפרעה דו קוטבית, דיכאון מג'ורי וסכיזופרניה; 3) הפרעות נוירו-התפתחותיות מוקדמות הכוללות ASD, ADHD ותסמונת טורט.
יתר על כן, החוקרים ציינו כי גנים הקשורים להפרעות מרובות מראים ביטוי מוגבר החל בשליש השני של ההיריון. נראה כי גנים אלה משפיעים על התפתחות המוח. הממצאים חשפו גם כי וריאנטים של גנים מסוימים השפיעו באופן נרחב במיוחד על הסיכון להפרעות פסיכיאטריות מרובות.
לדעת החוקרים, מחקר זה המצביע על נתיבים משותפים להפרעות נפשיות, עשוי ליידע על התפתחות הטיפולים ע"י הבנת קשת ההתנהגויות שעליהם הם עשויים להתמקד. ולקחת הביתה : עד כמה pleiotropy (יכולתו של אלל מבודד ליצור יותר מתוצאה אחת מאובחנת) נפוצה בגנטיקה פסיכיאטרית.
הערותיי: אציין רק 6 מתגובותיי הרבות מאד באתרי, על הגנטיקה המשותפת להפרעות נפשיות:
תגובתי מיום 22.11.2019: מבחינתי הדברים ברורים לי קלינית לחלוטין כבר לפני 18 שנים כשהתחלתי לעסוק בתחום זה (בניגוד מוחלט למחקרים מאז ולהערכות האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר – AACAP), שהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD), חרדה ודיכאון והפרעות נפשיות אחרות בילדים ומתבגרים, כולן ללא יוצא מן הכלל, מקורן מאה אחוז מרקע גנטי משפחתי, מהאב, האם, ומשפחה עם קרבת דם כמו דודים/ות ואחיינים/ות. מתוך אלפי הילדים שאבחנתי עם הפרעות הנ"ל לא היה אף ילד ולא ילדה שלא מצאתי לזה רקע משפחתי.  ההפרעה בילד לא חייבת להיות אותה הפרעה להורה, הילד יכול להיות עם הפרעת קשב (ADHD)  או אוטיזם (ASD) והורה יכול להיות עם הפרעות חרדה ון/או דיכאון או כל הפרעה נפשית אחרת.
גורמים ותנאים סביבתיים כמו משפחתיים, בתי-ספריים וחברתיים עלולים להחמיר את הסימפטומים או יכולים לשפר את הסימפטומים, תלוי בתנאים באותו עת ובאותה תקופה.
דנתי בסוגיה זו פעמים רבות באתרי בפרוט רב. כל רופא שמאבחן ADHD או ASD בילד יתחקר קלינית אודות המשפחה וייווכח בעצמו, שכך הם פני הדברים.
מיום 2.3.2019: הפרעות נפשיות השונות מזוהות עם גנים רבים המשותפים להפרעות נפשיות. כידוע, הפרעות נפשיות אינן מאופינות בזה שיש גן אחד ספציפי לכל הפרעה נפשית ספציפית, אלא יש מספר גנים בכל הפרעה. ייתכן שקיים מצבור גנים במשפחה, כך שבכל יחיד במשפחה יכול להופיע גן מסוים דומיננטי, כך שהורה לדוגמא סובל מדיכאון, בעוד ילד יהיה עם אוטיזם, וילדה נוספת עם חרדות קשות, ועוד. לדעתי בעתיד יוכח, כפי שאני טוען מזה שנים רבות, שכל ההפרעות הנפשיות למיניהן הן תורשתיות-משפחתיות שמועברות גנטית לצאצאים. הצאצא אינו מקבל בהכרח אותה הפרעה נפשית ספציפית שיש להורה, אלא יכול לקבל הפרעה נפשית אחרת. ייתכן, ובמשפחה יש מצבור של גנים שיכולים לגרום להפרעות נפשיות שונות, והצאצאים עלולים לקבל הפרעה נפשית מסוימת בהתאם לצרוף הגנים שמקבל הצאצא מהורה/ים או מבן משפחה בקרבה גדולה.
מיום 17.9.2017: מחקר חשוב מאד. על הקשר החזק בין ADHD להשמנה, דנתי פעמים רבות באתרי. מחקר זה פותח חלון נוסף לתאוריה ולהערכה שאני דוגל בה זמן רב שלהפרעות נפשיות "שונות" יש גנים משותפים ולכן אנו רואים חפיפה גדולה וניכרת של סימפטומים משותפים להפרעות נפשיות רבות. לאור זה, לא אופתע אם נצפה בעתיד שיקרה צמצום בריבוי אבחנות ספציפיות להפרעות נפשיות, ויהיה איחוד אבחנות של הפרעות נפשיות למספר מחלות מצומצם יותר. אולם העתיד בתחום זה לא צפוי לקרות בקרוב בגלל ההיבט הכלכלי של עשרות מילירדי דולרים שתחום זה מגלגל, ולחצים אדירים הצפויים מתעשיית התרופות, מאידך תגיע העת שההיבט הרפואי יכריע, לאחר שהקהיליה הרפואית תתפקח, ואזי התעשייה הרפואית "תסתדר" ותתאים עצמה לכך.
מיום 8.5.2015: מאמר חשוב פורץ דרך, שאני סבור שזה הכיוון הנכון לפענוח הגורמים להפרעות נפשיות. מעבר לשוני באוטיזם בילדי אותה משפחה שדן המחקר, ולאור ניסיוני במרפאה, אני נוכח בלא מעט משפחות שילד אחד סובל מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), ילד אחר לוקה בהפרעה אוטיסטית (ASD), ילד נוסף אחר עם הפרעות התנהגות (CD, ODD), והורה של ילדים אלה סובל מחרדה ודיכאון או הפרעה כפייתית טורדנית (OCD), ועוד. ורייציות שונות של הפרעות נפשיות נבדלות המופיעות באותה משפחה. לאור אבחון מצבים רפואיים אלה במשפחות, טוען אני כבר שנים (וכתבתי על זה לא פעם באתרי) שלהערכתי הפרעות נפשיות שונות המופיעות במשפחות, נמצאות כנראה כמצבור אחד של גנים רבים במשפחות אלה, ואשר כל הופעה של שילוב גנים אלה או אחרים בבן משפחה זה או אחר, גורמים להופעת סימפטומים ומצבים רפואיים שונים בבני אותה משפחה, שאנו מכנים כהפרעות נפשיות נבדלות. לא פעם כתבתי באתרי, שלהערכתי – השערתי פענוח חידת מצבור גנים משפחתיים, ששילוב שונה בניהם גורם להפרעות נפשיות שונות בבני המשפחה, יזכה חוקרים להרבה פרסי נובל לרפואה.
מיום 22.7.2013:  אינני פסיכיאטר, אולם מזה מספר שנים שהבחנתי ונוכח לדעת, ולכן גם טענתי שסיווג ההפרעות הנפשיות הנו רחב מידי. אמנם ישנם הבדלים מסוימים בסימפטומים בין ההפרעות, אולם יש כאלה שהבדלים קלים ביניהם, ותוכנית הטיפולית אינה שונה מהותית ביניהן (קלעתי לדעת חכמי כותבי מאמר מערכת זה). כשאני מאבחן ילד עם הפרעת קשב וריכוז בלבד ללא הפרעה נפשית נלווית, אני שואל על הפרעות נפשיות במשפחה הקרובה, ואז לעיתים קרובות מגלה דיכאון וחרדה, סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, OCD, התמכרויות ועוד. מניסיוני במקרים כאלה עם היסטוריה משפחתית כזו, הפרעת קשב וריכוז בילד עלולה במשך הזמן להחמיר "ותופיע" הפרעה נפשית נלוות זו או אחרת. כלומר במקרים אלה הפרוגנוזה תהיה לכיוון החמרת הפרעת קשב וריכוז. כך או אחרת עולם מחלות הנפש עדיין מוצפן ולהערכתי רחוק מלהיות מפוענח בשלמותו.
מיום 2.6.2012: גנים רבים מעורבים באטיולוגיה של ADHD. נמצאו גנים המשפיעים על פעילות דופמין.וריאנטים רבים ושכיחים של DNA  גורמים ל- ADHD ולכן ההשפעה האינדיבידואלית שלהן מועטה.  נמצאו וריאנטים נדירים של DNA  הקשורים עם ADHD וגם עם אוטיזם, טורט, דיסלקסיה ולקות למידה. עדיין שאלות רבות מחכות להבהרה, לשם כך מבוצעים מחקרים באפי גנטיקה כדי להבין איך גורמי סיכון סביבתיים משפיעים על גנים מסוימים ללא שינוי DNA שלהם. והשאלה המאתגרת, האם הגנטיקה תספק בעתיד כיוונים חדשים לפתח תרופות חדשות. והאם תימצא בעתיד בדיקה גנטית לאבחון ADHD, ולקביעת מידת השפעת הטיפול.

רופאי ילדים צריכים לתמוך במתבגרים ליטול תפקיד משמעותי יותר בניהול ADHD שלהם

הקשר בין סימפטומים מופנמים וההשפעה לקבלת החלטות בקרב צעירים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות ( ADHD)

THE RELATIONSHIP BETWEEN INTERNALIZING SYMPTOMS AND DECISION-MAKING INVOLVEMENT IN ADOLESCENTS WITH ADHD, Ann E. Folker, William B. Brinkman , Stephen P. Becker, Joshua M. Langberg , Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2019-10-01

למרות התמדה של תסמיני הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), השימוש בתרופות יורד ככל שילדים נכנסים לגיל התבגרות, מה שעלול להשפיע לרעה על תוצאות תפקודם. מעורבות מוגברת של מתבגרים בקבלת החלטות לא רק מגבירה את האוטונומיה ואת היעילות העצמית, אלא גם קשורה לדבקות מוגברת בהקשר למצבים כרוניים אחרים. יתרה מזאת, מתבגרים עם הפרעות קשב וריכוז והוריהם נוטים יותר להפגין חרדה ודיכאון, מה שעלול להשפיע לרעה על התקשורת המשפחתית. מכיוון שאנשים עם סימפטומים מופנמים עשויים להיות פחות מוכנים לנהל שיחות או לחפש מידע חדש, החוקרים שיערו כי סימפטומים מופנמים של הורים ומתבגרים יהיו קשורים באופן הפוך למעורבות בקבלת החלטות בקרב מתבגרים בכול הקשור לניהול הפרעות קשב וריכוז שלהם.
השתתפו במחקר סך הכל 150 מתבגרים שאובחנו עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD) בהתבסס על הקריטריונים של DSM-5. אשר מילאו את "סולם החרדה והדיכאון של הילד המתוקן" Revised Child Anxiety and Depression Scale (RCADS), וההורים השלימו את "סולם הדיכאון, החרדה והמתח" Depression, Anxiety, and Stress Scale (DASS-21). הורים ומתבגרים השלימו גם את סולם מעורבות בקבלת החלטות (DMIS), הכולל 5 תתי דרוג: א) הבעת הורים (ההורה מציע הצעה, מביע דעה, נותן מידע); ב) חיפוש הורים (ההורה מבקש חוות דעת מהילד); ג) ילד מתבטא (ילד מוסר מידע אינפורמטיבי להורה); ד) ילד המבקש (ילד מבקש עצה); ה) אפשרויות משותפות (הורים וילדים מנהלים משא ומתן וסיעור מוחות ביחד). התאמות של פירסון שימשו לקביעת הקשר בתסמינים המופנמים שלבני הנוער והורים לבין תתי המשנה של סולם מעורבות בקבלת החלטות  DMIS.
תוצאות המחקר הראו כי נמצא קשר שלילי מובהק בין תסמיני הפנמת הורים לבין דיווח המתבגרים של הבעת הורים (קבוצה א) לפי DMIS (r = −0.23, p <0.01), ודיווח המתבגרים  על אפשרויות משותפות (קבוצה ה') לפי DMIS  (r = −0.16, p <0.05). התסמינים המופנמים שדווחו על ידי המתבגרים לא היו קשורים לתת-קבוצות של DMIS.
מסקנות המחקר הן שהפנמת סימפטומי ADHD של ההורים עצמם עשויים להשפיע על מידת מעורבותם של מתבגרים בקבלת ההחלטות שלהם להפרעות קשב וריכוז (ADHD) . רופאי ילדים צריכים לעודד דיונים אלה ולתמוך במתבגרים לקבלת תפקיד משמעותי יותר בניהול הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) שלהם עם בגרותם.
הערותיי: במדינות הנאורות והמקדימות ברפואה, תפקידם, מעורבותם וניהולם של רופאי ילדים בקהילה בתחום הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעות הנלוות לה הולך וגדל ומתעצם, ואילו אצלנו "רחמנא ליצלן" רופאי ילדים מתרחקים מהנושא כמו מאש. כתוצאה מכך השרות הרפואי הניתן לילדים נערים ומתבגרים לוקה בחסר גדול בגבול רשלנות מדיקו-לגלית ו…מסכנים ההורים המבולבלים. האחריות בראש וראשונה נופלת על משרד הבריאות שממשיך ללא כול היגיון להחריג את הטיפול בילדי ADHD רק ל"מוסמכים" (העוברים כביכול "הכשרה" שהיא שטחית ודלה, ואילו רופאי ילדים "שיש להם את זה" יכולים בלימוד עצמי כולל סדנאות וימי עיון להכשיר עצמם טוב יותר ולהצליח יותר תוך רכישת ניסיון קליני מצטבר) ובהתאם מנחה את קופות חולים, שאף אחת מהן לא אזרה עוז לפעול עצמאית באופן  רפואי נבון כנהוג במדינות מקדימות יותר ברפואה, ולו רק למען הילדים והורים אובדי עצות.
היות וזה המצב כיום, האתגר עובר לפתחן של בתי-ספר לרפואה ללמד ביסודיות תחום הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעות הנלוות לה כמו אוטיזם (ASD) חרדה ודיכאון בילדים, בתוכנית הלימודים שלהם.  יש צורך גם לשלבן בתכניות ההתמחות ברפואת משפחה וילדים שזה באחריותה של המועצה המדעית של הר"י – אם ירצו בכך יוכלו לעשות זאת בנקל.
גם איגודי רופאי המשפחה והילדים יכלו לתרום תרומתן ולקחת את המושכות לידיהן וליזום סדנאות, ימי עיון וכינוסים רפואיים בתחום הפרעות קשב והנלוות לה ולקבוע הנחיות רפואיות, אולם לדאבון כולם זה לא המצב. לדוגמא, בכינוס איגוד רופאי ילדים האחרון (04.12.2019) הרצו על הפרעת קשב ואוטיזם שייעודן ומטרתן "להדריך" רופאי ילדים, אולם הן היו דלות מאד בתוכן ומהות, בהקניית ידע ובהכוונתן, ואף החמירו את המצב ובלבלו את הרופאים, בהדגישם שרופא ילדים תפקידו רק לכוון את מי, ולמי לשלוח לייעוץ?!… ושום דבר לא מעבר לזה. אותו דבר קרה לאחרונה גם בכינוסים אחרים של רופאי ילדים, והפנתי לזה את תשומת הלב. הדבר מצריך תיקון דחוף.

המלצות AAP לרופאי ילדים לאיתור וניהול אוטיזם וטיפול בהפרעות הנלוות לה

המלצות חדשות לאוטיזם מדגישות את חשיבות ההתערבות המוקדמת

New autism recommendations emphasize importance of early intervention, Hyman SL, et al. Children's Hospital of the University of Rochester Pediatrics. December 16, 2019

האקדמיה האמריקאית לפדיאטריה (AAP) עדכנה את המלצותיה הקליניות להפרעה בספקטרום האוטיזם ((ASD, לראשונה מזה 12 שנים, תוך הדגשת החשיבות של אסטרטגית גילוי והתערבות מוקדמות, ותיאור מצבים רפואיים נלווים כמו חרדה והפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD).
אוטיזם (ASD) משפיע על אחד מכל 59 ילדים בארצות הברית. מאז שפורסמו ההמלצות הקודמות של האקדמיה האמריקאית לפדיאטריה על ASD בשנת 2007, המחקרים התומכים בהתערבויות מבוססות ראיות גדל באופן משמעותי.
ההנחיות המעודכנות של AAP משקפות ראיות חדשות אלה וממליצות לרופאים לאיתור וניהול הפרעת אוטיזם וטיפול במצבים רפואיים שכיחים הנלווים להפרעה.
ידוע שככל שמוקדם יותר מתחילים בטיפולים לילדים המראים סימנים של עיכובים התפתחותיים, כך הסיכוי טוב יותר לתוצאות חיוביות. אין סיבה להמתין לקביעת אבחנת אוטיזם לפני שמתחילים שירותים מסוימים, כמו טיפולים לדיבור ו/או להתנהגות. ההתערבויות עובדות בצורה הטובה ביותר כשהם ניתנים מוקדם, באופן אינטנסיבי ועם מעורבות המשפחה.
עלויות ישירות ועקיפות של טיפול בילדים ובוגרים עם ASD בארה"ב הוערכו בכ -268 מיליארד דולר בשנת 2015. עלויות לכל החיים עבור שירותי חינוך, בריאות ושירותים נחוצים אחרים עשויים לנוע בין 1.4 ל- 2.4  מיליון דולר.
את העלייה בשיעור אבחנות ASD ניתן לייחס לקריטריונים אבחוניים רחבים יותר במדריך האבחון והסטטיסטי של הפרעות נפשיות; הגברת המודעות הציבורית ל- ASD ולסימפטומים שלה; המלצות למיון אוניברסאלי;הגדלת זמינות להתערבות מוקדמת ושירותים מבוססי בית ספר לילדים עם ASD.
אלה המלצות מעודכנות לרופאי ילדים, כפי שסוכמו ע"י אקדמיה אמריקאית לפדיאטריה (AAP):
1) לערוך מעקב התפתחותי והתנהגותי במהלך כל ביקור ילד אצל רופאי ילדים, כולל בדיקת התפתחות בגיל 9, 18 ו- 30  חודשים, וסינון סטנדרטי ל- ASD בגיל 18 ו- 24 חודשים.
2) לעזור כדי להבטיח שילדים עם ASD יקבלו שירותים מבוססי ראיות כדי לתת מענה לצרכים התנהגותיים, חברתיים ולימודיים בבית ובבית הספר, עם נגישות לטיפול מתאים לרפואת ילדים ובריאות הנפש, לפעילויות פנאי ובהפסקה.
3) לסייע למשפחות ובני הנוער לתכנון המעבר למערכת הרפואית והתנהגותית של בוגרים.
4) ליידע משפחות וחולים על ראיות מבוססות להתערבויות, והפניית משפחות להשתתפות במחקר קליני וארגוני סיוע ותמיכה.
5) מצד השלטונות הם צריכים לדאוג לקיום טיפולים שווים ובעלות סבירה לכל המשפחות, החל מאבחון ועד תעסוקה בחיים בוגרים, כי לכל הילדים מגיע אפשרויות ותקווה לחיים פוריים ומהנים.
לסיכום, הכיוון ברפואה העדכנית והנכונה הנהוגה במדינות מתקדמות כדוגמת ארה"ב מודגש הצורך במעורבות רופאי ילדים בקהילה לאיתור וניהול רפואי של הפרעות פסיכו- התפתחותיות כדוגמת הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD) והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), וטיפול במצבים הרפואיים השכיחים הנלווים להן. הגיעה העת שגם בארצנו המתקדמת נאמץ גישה רפואית נכונה זו למען הילדים ומשפחותיהם.

לאוטיזם והפרעת קשב סימפטומים וגנים משותפים

Autism ו- ADHD חולקים גנים משותפים
Autism and ADHD share genes, Anders Borglum, Aarhus University, iPSYCH Denmark. MIT Harvard biomedical genomic research Ins, J. Nature Neuroscience Nov 26, 2019

החוקרים מהפרויקט הפסיכיאטרי הלאומי iPSYCH בדנמרק מצאו כי הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD) והפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) חולקים שינויים משותפים באותם גנים. הידע החדש מתייחס ישירות לגורמים ביולוגיים של שתי ההפרעות הפסיכיאטריות בילדים.
בדנמרק, בערך אחוז אחד (1%) מתלמידי בית הספר לוקים באוטיזם (ASD) ושניים עד שלושה אחוזים (2%-3%) מאובחנים כסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD).
אוטיזם והפרעות קשב וריכוז הן הפרעות התפתחותיות שונות, אך הן יכולות להופיע בסימפטומים משותפים מסוימים. לדוגמא, ילדים עם אוטיזם יכולים להפגין התנהגות אלימה או אגרסיבית, להיות אימפולסיביים, ולהיות עם בעיות בבית-ספר וביחסים חברתיים – ואלה אותם סימפטומים המשותפים גם לילדים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD).
חוקרים מהפרויקט הפסיכיאטרי הלאומי iPSYCH בדנמרק, בפרויקט המחקר הגדול ביותר בדנמרק בתחום הפסיכיאטריה, גילו כעת שניתן לקשור דמיון בין שתי האבחנות (ASD, ADHD) לשינויים באותם גנים. המחקר החדש הוא המחקר הגדול ביותר עד כה בנושא מוטציות נדירות בגנום של אנשים עם הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD) והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). עצם העובדה שמוטציות נמצאות באותה מידה ובאותם גנים אצל ילדים עם אוטיזם ובילדים עם הפרעות קשב וריכוז, מצביעה על כך שאותו מכניזם ביולוגי מעורב בשתי הפרעות אלה.
זו הפעם הראשונה שמיפוי הגנום בצורה כל כך מקיפה הן של ADHD והן של אוטיזם, שגילה שלילדים עם ADHD יש כמות דומה של מוטציות גנים מזיקים ב- DNA שלהם, כמו ילדים עם ASD , היא גם בולטת וגם די מפתיעה. הממצאים מצביעים באופן ישיר לאילו מנגנונים סיבתיים ביולוגיים משותפים להפרעת קשב ולאוטיזם.
במחקר, הגן שנפגע בתדירות הגבוהה ביותר על ידי מוטציות אצל אנשים עם הפרעות קשב וריכוז או אוטיזם הוא הגן המכונה MAP1A. הגן מעורב ביצירת המבנה הפיזי של תאי עצב- 'השלד' הפנימי שלהם כפי האמור, וזה חשוב להתפתחות המוח. זו הפעם הראשונה שגן זה נקשר להתפתחות של הפרעות קשב וריכוז ולאוטיזם, והמוטציות שמצאו החוקרים גורמות לסיכון מוגבר משמעותית להתפתחות אוטיזם (ASD) ו/או הפרעות קשב (ADHD). במחקר התגלו עומס מוגבר של מוטציות ההורסות או משפיעות קשות על הגן MAP1A בקרב אלו הסובלים מהפרעות קשב וריכוז ואוטיזם, בעוד שמעט מאוד מנבדקי קבוצת הביקורת חלו שינויים כאלה בגן. המשמעות היא שהסיכון להפרעות קשב וריכוז (ADHD) ולאוטיזם (ASD) גדל פי 15 יותר עבור אנשים הנושאים מוטציה כזו.
החוקרים ניתחו את הגנים של כ- 8,000 אנשים עם אוטיזם ו / או הפרעות קשב וריכוז, ו- 5,000 אנשים ללא אף אחת משתי ההפרעות, כולם מדנמרק. המחקר כלל גם נתונים נוספים מכ- 45,000 נבדקי בקרה בינלאומיים שלא סבלו מהפרעות פסיכיאטריות.המחקר מראה שאפשר לזהות ישירות הרבה יותר גנים של הפרעות קשב ושל אוטיזם על ידי חקר יותר אנשים באופן דומה עם רצף DNA נרחב, ובכך לספק תמונה שלמה יותר של המנגנונים הסיבתיים הביולוגיים וגישות אפשריות לטיפול רפואי.
תגובתי: כבר בתחילת ניסיוני הקליני בתחום הפרעות קשב ונלוותיה לפני כשמונה עשרה שנים, טענתי שרב המשותף על המבדיל בין הסימפטומים של הפרעות קשב לאלה באוטיזם, והערכתי זו חוזקה עוד יותר ויותר במהלך השנים עם רכישת ניסיון קליני עשיר. במשך השנים טענתי זאת פעמים רבות בפני הפסיכיאטרים לילדים בארה"ב המובילים בתחום, אולם הם לא הסכימו איתי לחלוטין. אני עמדתי על הערכתי ועמדתי זו ללא כול ספקות. בחמש השנים האחרונות עמדתי הנ"ל אושרה ע"י מחקרים חדשים. מסתבר שהערכתי לאור ניסיוני הקליני הקדים את המחקרים… כתבתי על כך פעמים רבות באתרי.
ובהקשר זה עובדה נוספת חשובה בעניין הטיפול התרופתי בילדים עם אוטיזם קשה, המתבטא בהתנהגות אגרסיבית ואלימה,  אימפולסיביות, עם בעיות בבית-ספר וביחסים חברתיים. ילדים כאלה נהוג היה לטפל בתרופה אנטיפסיכוטית כמו ריספרדון כתרופת בחירה ראשונה, בהתאם להנחיות האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד והמתבגר (AACAP). ואילו אני, היות ונכחתי שסימפטומים כאלה בילדי ASD הם אופיינים לילדים עם ADHD, סברתי שתרופות של הפרעת קשב (מתילפנידאט ואמפתמין) יכולים לסייע גם בילדי ASD. עדיף לתת אותן הן יותר "קלות" לעומת האנטיפסיכוטיות, וכך לקחתי אחריות רפואית והתחלתי לטפל עם סטימולנטים ל- ASD עם סימפטומים כנ"ל, כבר לפני חמש עשרה שנים בהצלחה מרובה עד היום. רק בחמש השנים האחרונות מחקרים רפואיים מאשרים את גישתי הקלינית הזו. גם על כך כתבתי פעמים רבות באתרי.
בנוסף, אציין שלהערכתי יש מצבור גנים של הפרעות נפשיות במשפחות מסויימות, אשר יכולות להופיע בצאצאיהם באבחנות שונות של הפרעות נפשיות כמו הפרעת קשב, אוטיזם, חרדה, דיכאון ועוד, כל צאצא על פי הגנים שמקבל. גם בנושא זה כתבתי רבות ובפרוט רב באתרי.
במחקר זה ראוי לשים לב לשכיחות הנמוכה בדנמרק של שתי הפרעות אלה: בערך אחוז אחד (1%) מתלמידי בית הספר לוקים באוטיזם (ASD); ושניים עד שלושה אחוזים (2%-3%) מאובחנים כסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD). שכיחות נמוכה זו מאפיינת מדינות סקנדינביה כמו דנמרק, בניגוד מוחלט אלינו שבה שכיחות ADHD נעה בין 15% עד 20% (תלוי באזור היישוב). זה אומר דרשנו ומחייב שינוי דרסטי בנושא זה. הסיבות לשכיחות גבוהה בישראל ברורה, וגם על כך כתבתי רבות באתרי וכיצד לפעול לפתרון בעייה זו.

טיפול בתרופות של ADHD לילדים עם ASD אינו גורם לסיכון קרדיו-וסקולרי

הערכה של שימוש בתרופות להפרעת קשב (ADHD) והקשר עם אירועים קרדיווסקולאריים רציניים בילדים ומתבגרים עם ASD בארצות הברית

ASSESSMENT OF ADHD MEDICATION USE AND ASSOCIATIONS WITH SERIOUS CARDIOVASCULAR EVENTS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH ASD IN USA  Richard Houghton S, J. of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2019-10-01, Vol 58

השימוש בתרופות נגד הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) מקובל כיום בקרב ילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD). נכון לעכשיו לא ברור אם תרופות אלו קשורות להשלכות חמורות במערכת הקרדיו-וסקולרית (CV) באוכלוסייה זו. המחקר הנוכחי נועד לטפל בשאלה זו, תוך שימוש בנתונים מקבוצת מדגמים גדולה בארצות הברית.
באמצעות נתוני תביעות ביטוח Market Scan) )משנים 2000–2016 ערכו מחקר בקרת מקרים בתוך קבוצת ASD. בקבוצה נכללו ילדים ומתבגרים בגיל 3 עד 18 שנה עם 2 תביעות או יותר בגין ASD, בתנאי שלא נצפתה תסמונת רט (Rett syndrome ) וללא היסטוריה קודמת של אירוע קרדיו-וסקולרי. הוגדר אירוע קרדיו-וסקולרי רציני כסימן הראשון לשבץ; לאוטם שריר הלב (MI); הפרעת קצב חדרית; או דום לב. עבור כל מקרה, התאימו עד 10 מקבוצת בקרה לפי זמן קלנדרי, גיל, מין וסוג הביטוח. לאחר ההתאמה, בדקו אם ישנם מרשמים נוכחיים של סטימולנטים או אטומוקסטין (תרופות להפרעת קשב וריכוז) כהגדרת החשיפה העיקרית. נערך ניתוח רגרסיה לוגיסטית (בהתאמה), וכן ניתוחי רגישות לבקרה על שימוש בשרותי בריאותי, הרומזים על תחלואה קרדיו-וסקולרית, קומורבידיות במחלות נפש, ותרופות פסיכוטרופיות אחרות – באמצעות מודלים של רגרסיה מותאמות.
מבין 326,221 הנבדקים המזוהים עם אוטיזם, 48 (0.01%) היה להם אירוע קרדיו-סקולרי רציני. הגיל הממוצע (SD) של המקרים היה 12.5 (4.42) שנים, ו- 79.2% היו זכרים. כל נבדקי המקרה הותאמו ל -10 נבדקי ביקורת כמתוכנן (קבוצת ביקורת: N = 480). השיעור הגולמי של השימוש הנוכחי בתרופות להפרעות קשב וריכוז בקרב הנבדקים היה 12.5% (n = 6) לעומת 22.1% (n = 106) בקרב קבוצת הביקורת. התרגום לכך שאין שום קשר בין שימוש בתרופות של הפרעות קשב (ADHDׂׂׂׂׂׂׂׂ) עם אירועים קרדיו-וסקולריים בניתוח התואם ([OR=0.49 [95% CI 0.20–1.20]). תוצאות דומות נמצאו לאחר התאמה של כל המשתנים באמצעות גישה של ציון נטייה (0.71 [0.28–1.83]) ומודל רגרסיה לוגיסטית מותאמת (1.20 [0.33–4.41]).
מסקנת המחקר היא שילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD)  אשר נחשפו לטיפול עם תרופות להפרעות קשב וריכוז – לא נמצא בהם שום סיכון מוגבר לפגיעה קרדיו-וסקולרית.
הערותיי: טיפול בתרופות ADHD לילדים עם ASD השתרש רק בשנים האחרונות (דבר שאני עשיתי,לאור ניסיוני הקליני, כבר לפני מעל חמש עשרה שנים בהצלחה רבה),נמצא על פי המחקר שאינו מהווה גורם סיכון לתופעות קרדיו-וסקולריות.

מה מניב תוצאות טובות יותר לטיפול ב-ADHD תרופה אחת או שילוב שתי תרופות יחדיו

סקירה שיטתית על מחקרים על פוליפארמיה (ריבוי תרופות) בפסיכיאטריה לילד ולמתבגר: פוקוס בנושא הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD)

SYSTEMATIC REVIEW OF POLY-PHARMACY STUDIES IN CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY: FOCUS ON ADHD, Megan Baker, Robert J. Hilt, Psychiatry Behavioral Medicine. Annual Meeting American Acad of Child & Adolescent Psychiatry, Chicago Oct 14-19, 2019

מטרת המחקר לערוך סקירה שיטתית של מחקרי שילוב של תרופות פסיכיאטריות לבני נוער עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD) ולבחון את העדויות התומכות בשימוש ביותר מתרופה אחת פסיכוטרופיות במקביל. החיפוש בספרות הוגבל לאוכלוסיות עם הפרעות קשב (ADHD), כולל הפרעות קשב בתוספת תסמינים נוספים או הפרעות נלוות נוספות (comorbidities).
בסך הכל זוהו 30 מחקרים. 17 מחקרים בדקו תרופות שילוב של אגוניסט α-2 יחד עם תרופה מסטימולנטים, אשר מתוכן 16 התמקדו בטיפול בהפרעות קשב; 7 מחקרים כללו הפרעות נלוות נוספות של מרדנות מתריסה (ODD) והפרעת התנהגות (conduct disorder); ומחקר אחד כלל הפרעת טורט (Tourette’s disorder) בנוסף ל-ADHD; שבעה ממאמרים אלה היו אנליזות חלופיות של אותם שני (RCTs (Randomized controlled trial גדולים המשלבים גואנפצין (Guanfacine) ותרופת סטימולנט לטיפול ב ADHD.
בסך הכל, השילוב בין תרופת אגוניסט α-2 לבין סטימולנט הניב תוצאות טיפוליות טובות יותר בהשוואה לתגובות חלקיות מטיפול בסטימולנטים, למרות עלייה בתופעות לוואי ושיעור הפסקות טיפול גבוה בסקירת הטיפולים בקהילה.
זוהו 5 מאמרים בנושא שילוב של תרופת סטימולנט ואטומוקסטין – 2 מהם היו פרוספקטיביים, מחקר אחד היה המשכיות ו-2 היו סקירות רטרוספקטיביות.
משמע, שילוב שתי תרופות קשור ליותר תופעות לוואי, המחקרים דיווחו במקרה הטוב על תועלת נוספת; במחקר אחד, תגובה חלקית לטיפול התחלתי באטומוקסטין במשך יותר מארבעה שבועות.
8 מאמרים בדקו טיפול עם סטימולנטים וכל תרופה אחרת מלבד אגוניסט α-2 או אטומוקסטין. מתוכם, 5 מחקרים הוסיפו תרופה אנטי-פסיכוטית לסטימולנט, 2 מחקרי ניסוי קטנים הוסיפו (SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor במחקר אחד הוסיפו מייצב מצב רוח, ומחקר אחד אחר הוסיפו מייצב מצב רוח או תרופה אנטי-פסיכוטית, באוכלוסייה עם ADHD והפרעת התנהגות  (behavior disorder) או תוקפנות (aggression).
כקבוצה, מחקרים אלה הטרוגניים בשיטותיהם, במדדי תוצאות ובתוצאות, ומובילים ליכולת מוגבלת להסיק מסקנות עיקריות לגבי היעילות.
מסקנות מחקר זה הראה כי השילוב הטוב ביותר שנחקר על שילוב תרופתי להפרעות קשב (ADHD) היה תרופת סטימולנט יחד עם אלפא-2 אגוניסט, כאשר יתרונות מונותרפיה (טיפול בתרופה אחת) דווחו לעיתים קרובות עבור סטימולנטים בתגובות חלקיות. מאמרים אחרים בנושא שילובי תרופות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז, עם או ללא מצבים רפואיים נלווים, הראו יתרונות פחות עקביים של מונותרפיה, ושיטות מחקר יותר הטרוגניות מגבילות להסיק מסקנות מוצקות. שילובי תרופות להפרעות קשב וריכוז גרמו לעתים קרובות ליותר תופעות לוואי, וכך הותירו ניסויים במונותרפיה כמועדפים לטיפול בהפרעות קשב (ADHD) אם ניתן להשיג תגובה מספקת לטיפול.
הערותיי: טוב שנעשתה סריקת מאמרים זו שמסקנתה העיקרית הייתה כי השילוב הטוב ביותר שנחקר בנושא שילוב תרופתי להפרעות קשב  (ADHD), היה סטימולנט יחד עם אלפא-2 אגוניסט.
אולם אני סבור שבטיפול תרופתי להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) אין צורך בשילוב של שתי תרופות יחדיו.
מניסיוני הקליני, גם אם ל-ADHD נלווית הפרעה נוספת כמו מרדנות מתריסה (ODD) והפרעת התנהגות (conduct disorder), אין צורך בטיפול בשתי תרופות יחדיו, אלא לנסות תחילה טיפול עם מגוון הסטימולנטים בשלוב טיפול התנהגותי-פסיכולוגי, ורק במקרים שזה לא משפר את הסימפטומים (מה שקורה רק במקרים נדירים) בלית ברירה מטפלים במקרים כאלה עם תרופה כדוגמת ריספרדון. במקרים של ADHD הנלווית לה הפרעה נפשית כמו חרדה, דיכאון. אני נוהג  להמליץ לטפל תחילה בהפרעה שהיא הבעיה העיקרית של הילד אשר גורמת לו לקשיי תפקוד הקשים ביותר, אם זו הפרעת קשב או חרדה. לדוגמא, אם זו חרדה ממליץ על טיפול ספציפי המתאים לה תחילה (אפשר לנסות לפני כן טיפול עם סטרטרה העוזרת לחרדה ודיכאון), בשילוב טיפול קוגנטיבי פסיכולוגי-CBT, ולאחר שמתגברים על החרדה אפשר להפסיק ולעבור לטיפול עם סטימולנטים להפרעת קשב.
פרקטיקה כזו בעבודה קלינית מצליחה היטב וחוסכת מילדים צעירים טיפול בו בעת בשתי תרופות.

האם לפני תחילת טיפול בסטימולנטים להפרעת קשב, יש לשקול נזק מול תועלת?!

אסוציאציות בין התיב הצמיחה לגובה לטיפול לזמן ממושך בתרופות ממריצות (סטימולנטים) במחקר רב-מודאלי על טיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)

Trajectories of Growth Associated With Long-Term Stimulant Medication in the
 Multimodal Treatment Study of ADHD
Laurence L. Greenhill , James M. Swanson , Lily Hechtman
James Waxmonsky , L. Eugene Arnold , Brooke S.G. Molina , Stephen P. Hinshaw, Peter S. Jensen , Howard B. Abikoff , Timothy Wigal , Andrea Howard , Michael Hermanussen, Tomasz Hanć J Am Acad Child & Adolescent Psychiatry

מחקר רב-מודאלי בדק את הקשר בין גדילה לטיפול לזמן ממושך עם סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) שפורסם לאחרונה בכתב העת של האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP).המחקר בדק את האסוציאציות של טיפול לזמן ממושך בסטימולנטים על מדדי גובה, משקל, ומסת גוף, מילדות ועד לבוגר.
במחקר השתתפו 579 ילדים עם ADHD בגיל  7.0 עד 9.9 שנים, ו-289 קבוצת השוואה נורמטיבית. 568 ו-258 בהתאמה, הוערכו 8 פעמים במשך 16 שנים (גיל ממוצע סופי היה 24.7). מנתוני ראיון הורים הוגדרו שלוש תת-קבוצות בטיפול בתרופות ממריצות (סטימולנטים): בעקביות (n=53; 9%), לא בעקביות (n=374 ; 66%), זניח (n=141; 25%), וכן מטופלים שהתחילו בסטימולנטים לפני כניסה למחקר (n=211; 39%). מסלולי גדילה לגובה ולמשקל חושבו עבור כל תת קבוצה.
למיטב הידיעה זהו המחקר הראשון שבדק האם רמות שונות של מינון מצטבר של טיפול בסטימולנטים לזמן ממושך עשויות להיות קשורות למסלולי צמיחה שונים מילדות להתבגרות ועד לבגרות. מדגם MTA זה היה גדול ואופיין היטב בכניסה למחקר. במהלך המעקב, תועד טיפול מבוסס קהילה במהלך 16 שנים של הערכות פרוספקטיביות שכיסו את שלבי הגדילה החשובים בילדות ובגיל ההתבגרות.תוצאות המחקר מציעות כי יש לעקוב מקרוב אחר ה- BMI בקרב מתבגרים עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD), עם המלצות לפעילות גופנית ודפוסי אכילה בריאים.
מסלולי הגדילה בגובה היו שונים בין קבוצות המשנה ולפי טיפול בסטימולנט לפני כניסה למחקר. האינטראקציה בין הקבוצות לפי הערכה הייתה משמעותית. השוואות גילו הבדלים משמעותיים בקבוצת משנה בנקודת הקצה: בקבוצה שקיבלה סטימולנטים בעקביות הייתה הפחתה בגדילה יותר מאשר בקבוצת הטיפול הזניח. במשקל נראה שוני בתחילה בין תת-הקבוצות, שהתכנסו בגיל התבגרות, ואז התפוגגו שוב בבגרותם.
שש עשרה שנים של טיפול עקבי בילדים עם סטימולנטים להפרעות קשב (ADHD) ב-MTA היה קשור לשינויים במסלול הגובה, להפחתה בגובה בגיל בוגר, בהשוואה לקבוצת אלה שטופלו באופן זניח. ניתוח המסלול מספק מידע חדש הנוגע לניתוחי נקודת הקצה בגובה המבוגרים ב- MTA על ידי זיהוי תקופות בהתפתחות (גיל ממוצע 11.7 שנים וגיל ממוצע 14.9 שנים) העשויים להיות קשורים מאד לדיכוי גדילה באסוציאציה לטיפול בתרופות. מסלול הגובה של תת-קבוצה הזניחים הראה שיא בגדילה לאחר שלוש, ושש שנים (גיל ממוצע של 11.7 שנים ו-14.9), ולאחריו ירידה ויציבות לפי הערכה לאחר 8 שנים (בגיל 16.8), שמראה גדילה בקצב מהיר יותר מהממוצע במקרים שאינם מטופלים עם ממריצים.
מדגם MTA זה היה גדול ואופיין היטב בכניסה למחקר. במהלך המעקב, תועד טיפול מבוסס קהילה במהלך 16 שנים של הערכות פרוספקטיביות שכיסו את שלבי הגדילה החשובים בילדות ובגיל ההתבגרות. מחקר זה לא בדק קשרים סיבתיים, אלא רק אסוציאציות. אם כי קבוצות המשנה שנבחרו עצמן נבדלו באופן משמעותי בשלושה משתנים בסיסיים בלבד: מנת משכל, יתרונות ביתיים, והכנסה משפחתית. ניתוחי הרגישות לא הצליחו להראות הבדלים בתוצאה העיקרית כאשר הוסרו אלה שסבלו מ-ODD מסובך, או כאלה שלקחו תרופות אנטי-פסיכוטיות במהלך המחקר.
טיפול בסטימולנטים יכול להיות בעל אינטראקציות לא ידועות עם גורמים ביולוגיים העומדים בבסיס הגדילה, כמו הורמוני יותרת המוח, בתקופה מילדות לגיל התבגרות ועד לחיים בוגרים, שיש להם השפעות בלתי מעורערות על מסלולי הגדילה. ניתן לטפל במגבלה זו באמצעות טכניקות אנליטיות של AUXOL שלא נעשה בהן שימוש במחקר זה המשתמשות במודל מתמטי כדי לזהות השפעת התרופות על אבני דרך של צמיחה (גובה, מהירות הצמיחה לגובה, גיל "נקודות ההמראה" או "שיא" התפרצות גדילה של מתבגרים, ותזמון גיל התבגרות) כדי לקבוע באופן מדויק מסלולי צמיחה.
הממצא העיקרי של מחקר זה, כי שימוש בסטימולנטים בתקופת ההתפתחות עלול להיות קשור להפחתה אפשרית בגובה הבוגרים בילדים שטופלו עם סטימולנטים בעקביות. לא נמצא בכל מחקרי הגדילה הקודמים בקרב ילדים עם הפרעות קשב ,שטופלו באופן כרוני עם סטימולנטים. עם זאת, אותם מחקרים דיווחו על מינונים מצטברים נמוכים יותר ולא השתמשו במתודולוגיה כמו במחקר זה לקביעת מסלולי צמיחה לאורך זמן ממושך.
שימוש לא עקבי בסטימולנטים היה קשור לשינויים מינימליים במסלול הגדילה וירידות קטנות יותר בגובה הסופי אצל בוגרים, מאשר בשימוש עקבי עם סטימולנטים, הדבר מרגיע מכיוון ששימוש לא עקבי היה הדפוס הנפוץ ביותר לשימוש בתרופות במעקב MTA. זה מעודד ותומך במחקר עתידי האם הפסקות מתוכננות של מתן תרופות כמו בחופשת הקיץ יכולות להקל על ההאטה בגדילה וברכישת הגובה.
אם נתוני מחקר אלה ישוכפלו במחקרים נוספים, ההחלטה להשתמש בתרופות ממריצות לטיפול בילדים הסובלים מהפרעות קשב וריכוז (ADHD) תדרוש ניתוח חדש ומעמיק לבדיקת התועלת מול הסיכון בשימוש בהם. הרופאים והמטפלים יצטרכו לפרט את התזמון ואת גודל ההשפעות על הגדילה בטיפול בתרופות ממריצות לזמן ממושך. על קלינאים לשתף את המשפחות כדי לקבוע אם השינויים האפשריים בקיצור הגובה בגיל בוגר עד 1.5 אינץ' (3.81 ס"מ), עלולים לעלות על הסיכונים שלא לטפל בהפרעות קשב וריכוז אצל הילד. דיון זה חשוב במיוחד מכיוון שההשפעה של תרופות לפני הכניסה ל- MTA על מסלול הגובה מרמזת על כך שטיפול שהתחיל מוקדם עשוי להעצים את אובדן הגובה אצל בוגרים אם תרופות ממריצות נלקחות באופן רציף.
חששות אלה מגדילים את החשיבות למחקר מפורט יותר לקביעת התקופות הקריטיות בהתפתחות בהן הצמיחה עשויה להיות מושפעת ביותר מטיפול בסטימולנטים ל-ADHD. נדרשים פרסומים עתידיים, כולל אלה המשתמשים בשיטות AUXOL, שיתייחסו לאופן השימוש, העיתוי, והעקביות בטיפול בממריץ כדי לסייע במזעור הסיכון לשינויים בנתיב הגדילה הקשור לטיפול בסטימולנטים.
תגובתי והערותיי:  מחקר מאלף ומלמד שאין כמותו, בנושא חשוב שרופאים והורים לילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) צריכים לקחת אותו בחשבון בתשומת לב ראויה. זהו המחקר הראשון שבדק האם רמות שונות של מינון מצטבר של סטימולנטים במהלך טיפול ארוך טווח, עשוי להיות קשור למסלולי גדילה שונים מילדות להתבגרות ועד לבגרות. עיקרי ממצאי המחקר: א) 16 שנים של טיפול עקבי בילדים עם סטימולנטים להפרעות קשב (ADHD) ב-MTA היה קשור לשינויים במסלול הגובה, ולהפחתת גובה בגיל בוגר, בהשוואה לקבוצת טיפול הזניח; ב) שימוש לא עקבי בסטימולנטים היה קשור לשינויים מינימליים במסלול הגדילה וירידה קטנה בגובה הסופי אצל בוגרים, מאשר שימוש עקבי; ג) עובדה זו מעודדת ותומכת לבצע מחקר עתידי, בשאלה האם הפסקות מתוכננות של מתן תרופות כמו בחופשת הקיץ יכולות להקל על ההאטה בגדילה ברכישת הגובה; ד) טיפול שהתחיל מוקדם עשוי להעצים אובדן בגובה אצל בוגרים אם סטימולנטים נלקחים באופן רציף; ה) חששות אלה מגדילים את החשיבות למחקר מפורט יותר לקביעת התקופות הקריטיות בהתפתחות בהן הצמיחה עשויה להיות מושפעת ביותר מטיפול בתרופות ממריצות.
מסקנותיי לאור מחקר זה ולאור ניסיוני הקליני  על מנת להימנע מהסיכון להאטה בגדילה בטיפול בסטימולנטים בילדים עם ADHD, אני ממליץ:
1. להשתדל לא להתחיל טיפול בסטימולנט בגיל צעיר אלא אם יש הכרח רפואי (נדיר מאד).
2. לתת תרופות במינונים נמוכים שאף הם משפיעים על שיפור סימפטומים של ADHD.
3. להימנע במידת האפשר מטיפול רציף למשך שנים, אלא לעשות הפסקות בטיפול ולהיווכח מה קורה.
4. בעת שאין הכרח רפואי לטיפול בסטימולנטים רצוי להפסיקו, כולל חופשות קייץ, חגים ושבתות.
5. במרפאתי ובעבודתי הקלינית במשך 18 שנים אחרונות, נוהג אני להמליץ על טיפול תרופתי לילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), בדיוק על פי הכללים הנ"ל, והתוצאה מזה שלא נתקלתי באף מקרה של האטה בגדילה (כולל בילדים המטופלים עם הורמון גדילה , בתאום עם אנדוקרינולוג).

59% מהסטודנטים משתמשים לרעה בתרופות ממריצות – כיצד למנוע זאת?

מאמר מערכת: תרופות ממריצות: ידיד או עוין?
Editorial: Stimulants: Friend or Foe? Timothy E. Wilens MD and Tamar Arit Kaminski BS, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Article in Press

הסטימולנטים נותרו כתרופת הבחירה לטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), בין היתר בשל ההשפעה הגדולה שלהם ברפרטואר הפרמקותרפיה לטיפול בהפרעות קשב הם יעילים ביותר. כאשר משתמשים בהם באופן מתאים, הם גם בטוחים למדי ולמעשה מקלים על שימוש לרעה בסמים או אלכוהול. אם כך אז על מה הרעש וכל המהומה?
הסקירה המקיפה של Faraone et al.  בגיליון זה של כתב העת נותן לנו הפסקה באשר לשימוש בטוח בתרופות הממריצות, במיוחד אצל סטודנטים במכללה. בעוד שטיפול לגילאי 16 עד 26, המכוונים בדרך כלל לצעירים בגיל המעבר, מודעים לפוטנציאל העקיפה והשימוש לרעה בסטימולנטים. במחקר זה  נבדקו סקירות שיטתיות וניתוחים מטה אנליזה של ​​יותר ממאה מחקרים המתמקדים אך ורק בנושא זה. האמנם למעלה ממאה מחקרים שהוקדשו לשימוש הלא-רפואי (NMU) של ממריצים? כן באמת! מחקרים אלו, כאשר הם מצטברים, מהווים נקודה חיונית: ההסטה והשימוש לרעה של ממריצים בקרב צעירים אינו נדיר והולך ומחמיר. האקסיומה של פאראון וחב' הוא פשוט וישיר: אנו מדברים על תרופות מפוקחות. וצריך לחנך, למנוע, ובסופו של דבר לפקח על עצמנו.
בסך הכל 5 מיליון בוגרים בארצות הברית ניצלו שימוש לרעה בתרופות ממריצות (NMU) במהלך 2015–2016. בסקירה זו, הערכות מראות כי שימוש לרעה בתרופות ממריצות (NMU ) מתרחש אצל כ-59% מכלל אוכלוסיות המכללות וכי כ-80% מהאנשים מעבירים את תרופות ה-ADHD שלהם לאחרים. בחינה איכותית של הטבלאות המשלימות מצביעה על כך שהעברת הסטימולנטים ממשתמשים לגיטימיים של סטימולנטים לאוכלוסיית הסטודנטים הכללית וכן שימוש לרעה בסטימולנטים שלהם ל- ADHD, מתרחשות בעקביות אצל 1 מכל 8 אנשים. השיתוף יוצא הדופן הזה אינו מפתיע: פשוט שאלו סטודנטים באוניברסיטאות ובמכללות אם יש שימוש לרעה בתרופות אדראל או ריטלין במוסד שלהם – תמיד התשובה היא כן מהדהד עם מספר דוגמאות.
החוקרים מדריכים אותנו במגוון תוכניות והדגשים של מחקרים אלה במידע המשלים, אשר ממליצים לבחון (טבלאות ומספרים הם דרך יעילה מאוד לסרוק כמויות גדולות של נתונים). שני סוגים של מחקרים הופיעו: מחקרים גדולים בסקר אפידמיולוגי עם מעט שאלות מוכוונות, וגם מחקרי ראיון קטנים יותר ומעמיקים. למרבה הפלא, תוצאות הנגזרות הן ממחקרי הסקר והן ממחקרי הריאיון, מתכנסות ומדגימות תוצאות דומות.
אם כן, מיהם האנשים הפרוטוטיפים העושים שימוש לרעה בתרופות ממריצות? בראש ובראשונה אנשים העושים שימוש לרעה בתרופות ממריצות הם ברובם סטודנטים באוניברסיטאות במוסדות תחרותיים יותר. רכישת סטימולנטים לשימוש לרעה מדווחים כ"קלים". בדומה לתרופות מבוקרות אחרות, רכישת תרופות ממריצות היא ברובה מחברים ומשפחה, אם כי במחקר אחד, עד 20% מהאנשים שעשו שימוש לרעה בסטימולנטים, דיווחו שהשיגו זאת תוך הונאה ובמרמה באמצעות רופאים. לפיכך, הנתונים המצטברים מראים כי בעוד שהרופאים המטפלים צריכים להישאר ערניים, רוב הצעירים מאובחנים ומטופלים ב- ADHD כראוי, כולל שימוש מתאים בממריצים.
נראה כי שימוש לרעה בממריצים מסמן נוכחות של בעיות אחרות. כמו, שיעורים גבוהים באופן עקבי של הפרעת שימוש בחומרים (SUD), ירידה אקדמית, הפרעות קשב וריכוז, הפרעה בתפקוד נוירופסיכולוגי ופסיכופתולוגיה אחרת. מחקר אחד אף מראה כי לאחר 15 שנים של מעקב, SUD ותת-תפקוד כללי נמשך קשור ל- NMU מוקדם יותר לסטימולנטים.
לא כל ה- NMU זהה. הסיבה שאנשים משתמשים לרעה בממריצים, בהחלט ישנם מספר אנשים שרוצים להתמקד בסטימולנטים; עם זאת, נראה שהם המיעוט. טטר וחב'. הבהירו כי השימוש מסיבות אקדמיות או פרו-קוגניטיביות היה הסיבות המודגשות ביותר, אף על פי שנתונים אחרים שהוצגו מעלים כי NMU מתרחש לעיתים קרובות בהקשר של ירידה אקדמית כוללת וממוצעים של ציון נמוך יותר. הרעיון של השפעות תרופות ממריצות לפרו-קוגניטיביות בקבוצות שאינן מסוג ADHD נותר בגדר חידה. לאחרונה בדקנו את סוגיית השיפור עם ממריצים בקבוצות שאינן עם  ADHD נמצאה ספרות מעורבת מאוד: למעשה מחצית מהמחקרים המבוקרים מראים כי למעשה הציפייה מממריצים, אינם אלה שהמריצו בפועל, אשר שיפרו את הביצועים הקוגניטיביים, אלא בעצם מסמן את נוכחותה של תגובה פלצבו גדולה.
למדנו גם שרוב ה- NMU הוא על ידי מתן דרך הפה. עם זאת, בחלק מהדגימות, מיעוט ניכר של עד 40% השתמשו בחומרים ממריצים באופן אינטרה-נזלי (תוך-נחיריים)  באמצעות ממריצים עם שחרור מיידי. דרכי ניהול חלופיות משנים את פרופיל הפרמקוקינטיקה, מגבירים את השימוש לרעה שעלולים לגרום לתחלואה ותמותה קשה. יש להניח, ככל שדרכי ההתנהלות  אגרסיביים יותר, כך גדל הסיכוי לשימוש לרעה בתרופות ופסיכופתולוגיה אחרת.
שיעורים שנלמדו והשלבים הבאים שנגזרו מסקירה זו הם בשפע. המחברים דנים ביוזמות להפחתת השימוש לרעה בממריצים. התערבויות חינוכיות מבוססות אמפירית בכדי להפחית את השימוש לרעה בממריצים בקבוצות שאינן מטופלות צריכות לכלול חינוך אודות הסיכונים הרפואיים והמשפטיים של השימוש לרעה סילוק המיתולוגיה של הנורמליות על שימוש לרעה, שינוי הערכים סביב שימוש לרעה, והדגשת שיפור הביצועים הבלתי עקבי של ממריצים בקבוצות ללא ADHD . יש גם למנוע שימוש לרעה ברמת הרופא המטפל, בחולים שרושמים להם תרופות להפרעות קשב וריכוז.
החוקרים מדגישים את הצורך במחקר נוסף, בנוסף לרעיונות שהועברו על ידי המחברים, עלינו לשקול מחדש את קבוצות התרופות הממריצות עצמן. יש צורך חמור בפיתוח ממריצים המרתיעים מפני שימוש לרעה באמצעות שימוש בתרופות ספציפיות עם פחות שימוש לרעה כמו Lisdexamfetamine, Serdexmethylphenidate, תוך עידוד השימוש המתאים שלהם לטיפול לגיטימי בקרב צעירים הסובלים מהפרעות קשב וריכוז (ADHD).
הערותיי: זה מחקר נוסף מיני רבים שצרפתי זה מכבר לאתרי, המרתיעים על שימוש לרעה בתרופות סטימולנטים. לאור זה, ההמלצות לרופאים, למערכות הרפואיות והאקדמיות:
1) להיות מודעים למאפיינים של המטופלים: למשל, האם הם בסיכון להעביר את הממריצים או שמטבעם יש עיסוק בשימוש לרעה בממריצים שלהם.
2) אחסון בטוח של ממריצים, ייעוץ למטופלים הסטודנטים שלא לאחסן תרופות סטימולנטים בארונות רגילים, משם סטודנטים אחרים עשויים לחפש תרופות מפוקחות.
3) לדון באקדמיה  עם סטודנטים על הסוגיות האתיות ומדיניותה לשימוש לרעה והעברה לאחרים.
4) לדון בקונוטציה המשפטית של שימוש בממריצים. בהתחשב בעוצמת הממריצים, וסטודנטים שמעבירים את התרופות שלהם עשויים להיות בסיכון לאשמה להפצת תרופות בפיקוח.
5) לרשום את הכמות הנכונה של תרופות: ולהימנע מרישום ממריצים לצורך מלאי. הנתונים מראים כי עודף אספקה ​​של תרופות מבוקרות הם מניעים את הסטתם והעברתם לאחרים. 
6) לרשום תרופות ל- ADHD עם אפשרות נמוכה יותר לשימוש לרעה. בקבוצות סיכון גבוהות יותר, יש לקחת בחשבון בתרופות ממריצות את יעילותן, וממריצים לשחרור ממושך, שלמרות שאינם נקיים מחבות שימוש לרעה, הם מבטאים שימוש לרעה נמוך יותר במהותו. באופן דומה, רצוי לצמצם את השימוש בתרופות ממריצות לשחרור מיידי.

 

סיכונים לצעירים עם ADHD לעבריינות, הפרת החוק והתנהגות פלילית

צעירים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרת החוק

ADHD IN JUVENILE JUSTICE Anthony Leon Rostain, Prof Psychiatry and Pediatrics University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, USA, Annual Meeting American Acad of Child & Adolescent Psychiatry, Chicago October 14-19, 2019

זה מכבר נצפה כי הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בקרב צעירים הם גורם סיכון לעבריינות, הפרת חוק והתנהגות פלילית. לדוגמה, בקרב צעירים עם הפרעות קשב וריכוז שיעורים גבוהים פי שניים של בעיות הקשורות לנהיגה, כמו עבירות תנועה של נהיגה במהירות ובפזיזות, וגרימת תאונות דרכים. קבלת החלטות התנהגויות אימפולסיביות ולקיחת סיכונים וגם צעירים אלה נוטים למעורבות במערכת המשפט הפלילית. ועושים מעשים אנטי-חברתיים, מעצרים וכליאה שכיחים מאוד באוכלוסייה זו. קיימת עלייה בשיעור פי 5 בשכיחות הפרעות קשב וריכוז (ADHD) בקרב עברייני נוער, וגידול פי 10 של אסירים בכלא בקרב אוכלוסיות הבוגרות. שיעור השימוש לרעה בחומרים ממכרים בקרב נוער עם ADHD הנו פי 1.5 עד 2.8 פעמים יותר מאשר שיעורם בנוער ללא ADHD. הסטה לאחרים של תרופות מרשם היא התנהגות אנטי-חברתית נוספת שנראית באוכלוסייה זו.
ישנה ספרות ענפה על הקשרים בין ADHD ומעורבות במערכת המשפט הפלילית. לפסיכיאטר לילד ומתבגר העובד עם עברייני נוער עם ADHD במיוחד בכל הקשור לפסיכולוגיה חינוכית, קידום בריאות, הפחתת סיכונים ונזקים, מעורבות במערכת המשפחתית, ולסנגר על המטופלים. בהיבט הקליני יש גישות מעשיות לטיפול באוכלוסיית חולים זו המצויה בסיכון.
ילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) מתקשים לווסת את הרגשות והדחפים שלהם, וככאלה, הם בסיכון גדול יותר מאשר בני גילם לפתח התנהגויות שליליות כמו שבירת הכללים, התנהלות בלתי אחראית, מאבק עם אחרים, נהיגה בפזיזות, שימוש בסמים ולהיכנס בצרות עם החוק. ברגע שהם מעורבים במערכת המשפט הפלילית, בני הנוער עם ADHD יש ליקויים תפקודים ביצועיים המובילים אותם: להתקשות למלא אחר הוראות, אי שמירה על התנהגויות חוקיות על פי החוק, מסתכסכים עם אחרים, אינם עומדים בדרישות מערכת המשפט. יתרה מזאת, הקושי בגישה לשירותי בריאות, כולל תרופות והתערבויות פסיכוסוציאליות, נותר אתגר מרכזי עבור בני נוער עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) במערכת המשפט הפלילית.
לפיכך, חשוב שמרפאים העובדים עם מטופלים הסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) יבינו את הסיכונים הכרוכים במעורבות החוק  בצעירים וכיצד ניתן לענות בצורה הטובה ביותר על צרכיהם לשיפור מצבם.
הערותיי: מחקרים רבים בנושא זה פורסמו זה מכבר וחלקם הנכבד צטטתי באתרי. ראוי שוב להדגיש זאת לתשומת לב המטפלים, רופאים, הורים ובוגרים. ממצאי המחקר הנוכחי בולטים:
בקרב צעירים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) שיעורים גבוהים פי שניים של בעיות הקשורות לנהיגה, כמו עבירות תנועה של נהיגה במהירות ובפזיזות, וגרימת תאונות דרכים. קבלת החלטות התנהגויות אימפולסיביות ולקיחת סיכונים וגם צעירים אלה נוטים למעורבות במערכת המשפט הפלילית. ועושים מעשים אנטי-חברתיים, מעצרים וכליאה שכיחים מאוד באוכלוסייה זו. קיימת עלייה בשיעור פי 5 בשכיחות הפרעות קשב וריכוז (ADHD) בקרב עברייני נוער, וגידול פי 10 של אסירים בכלא בקרב אוכלוסיות הבוגרות. שיעור השימוש לרעה בחומרים ממכרים בקרב נוער עם ADHD הנו פי 1.5 עד 2.8 פעמים יותר מאשר שיעורם בנוער ללא ADHD. הסטה לאחרים של תרופות מרשם היא התנהגות אנטי-חברתית נוספת שנראית באוכלוסייה זו.

נערים בגיל 15-12 עם ADHD התמכרו לקנביס (57%) "כתרופת כניסה" להתנסות בחומרים ממכרים אחרים

בעיית התמכרויות בהפרעות קשב וריכוז: ניתוח של 0.8 מיליון מתבגרים מאושפזים

ADHD AND SUBSTANCE USE DISORDERS: AN ANALYSIS OF 0.8 MILLION ADOLESCENT INPATIENTS, Rikinkumar Patel MD, Annual Meeting American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Chicago October 14-19, 2019

מטרות המחקר להעריך את המנבאים הדמוגרפיים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) ואת הקשר שלה לספקטרום של הפרעות בשימוש בחומרים ממכרים (SUD) ולהבחין בהבדלים הדמוגרפיים ביניהן בקרב חולים מאושפזים.
במחקר ניתחו 800,614 אשפוזים פסיכיאטריים (גילאים ≤ 18 שנים), מתוכם 11,233 חולים מאושפזים (1.4%) בעיקר בגלל הפרעות קשב (ADHD), בקבוצת מדגם האשפוז בפריסה ארצית (2010–2014). קודי ICD-9 שימשו לגילוי הפרעות בשימוש בחומרים ממכרים (SUD), ומודל רגרסיה לוגיסטית שימש כדי להעריך את יחס הסיכויים ל- SUD בקרב חולים מאושפזים עם ADHD.
תוצאות המחקר הראו, שיעור גבוה יותר של מטופלים עם ADHD היה בגילאי 12-15 שנים (74.3%), ולבנים היו סיכויים גבוהים פי 4 (95% CI 3.73-4.09). למרות שכיחות גבוהה יותר של ADHD בלבנים (51.9%), למתבגרים שחורים והיספניים סיכויים גבוהים פי 1.3-1.4 לאשפוז הקשור ל ADHD
אלה עם הפרעות בשימוש בחומרים ממכרים (SUD), הפרעת השימוש בקנאביס (12.4%) הייתה הנפוצה ביותר, ואחריהן טבק (7.3%), ואלכוהול (4.8%). קוקאין/אמפטמין (88%) ואופיואידים (60%) שימשו בבני נוער בגילאי 16-18 שנים, ואילו השימוש בקנאביס היה גבוה יותר בקרב נוער בגילאי 12-15 שנים (57%). מתבגרים שחורים השתמשו בעיקר בקוקאין/אמפטמין (50%) וקנאביס (35.3%), ואילו מתבגרים לבנים השתמשו בקוקאין/אמפטמין וטבק (72.2% כל אחד).
מסקנות המחקר: השימוש באופיואיד וקוקאין/אמפטמין היה בעיקר בקרב בנים ומתבגרים יותר (גילאי 16-18) עם ADHD. שימוש בקנאביס היה נפוץ בקרב בני נוער בגילאי 12-15. קנאביס ידוע גם כ"תרופת הכניסה" (“gateway drug”), מה שהופך את הנוער לפגיע להתנסות בחומרים אחרים. לפיכך, יש לבחון ADHD ו- SUD ולדרוש תשומת לב רבה יותר למחקרים עתידיים כדי לשפר את איכות החיים לאחר הטיפול.
הערותיי: בישראל תחום הקנביס תופס תאוצה מסוכנת על ידי שיווק אגרסיבי והשפעה אינטנסיבית על קהל הרופאים, משרד הבריאות, הממשלה והכנסת. כמו כן, גיוס ושיתוף "מפורסמים" (כמו ראשי ממשלה לשעבר) לעסק של מיליארדים, כאשר הבטחתו הרפואית רחוקה מאד מיישום רפואי יעיל אם בכלל. מאידך, הספרות הרפואית של השנים האחרונות מלאה בסיכונים הרציניים הכרוכים בשימוש בקנביס. מדהים עד מחריד שבישראל נערכים "מחקרים מוזמנים" לטיפול בקנביס בילדים צעירים מאד, הלוקים בהפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD), על מה זה אמור להשפיע בילדים על הרצף האוטיסטי מהסיווג הקל עד החמור: על קשר העיין  והחברתיות? החזרתיות? על יכולת הדיבור והתקשורת? על התפרצויות זעם והפרעות התנהגותיות?  או שמא על היכולת האינטלקטואלית של הילד האוטיסט? מה הגיוני יותר מכך, שיעשו את המחקרים קודם כל במבוגרים ויניחו לילדים הצעירים. אולם "ספקטרום האוטיזם" הוא אייטם ראשי ומושך בחדשות, וקנביס כבר בדרך הסלולה לתת פתרון לזה?!…