אז לא, אנחנו עדיין לא שם – בתחום הזיהוי והתערבות מוקדמת להפרעות קשב (ADHD) בגיל הרך שנמצא למעשה "עדיין בחיתוליו"

מאמר מערכת: האם אנחנו כבר שם? זיהוי והתערבות להפרעת קשב וריכוז/היפראקטיביות (HD/AD ) בשנים הראשונות לחיים
Editorial: Are We There Yet? Identification and Intervention for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in the First Years of Life, Meghan Miller PhD, Prof, Dep of Psychiatry & Behavioral Sciences, Article in Press: JAACAP 2021

הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) היא אחת מהפרעות הילדות הנפוצות ביותר, הפוגעת בכ-8% מהילדים בארצות הברית. למרות שזה לא מאובחן בדרך כלל עד גיל 7 שנים, ישנה הסכמה כללית הולכת וגדלה שהתסמינים מופיעים הרבה יותר מוקדם. למרות זאת, הידע שלנו ממשיך להיות מוגבל יחסית בקשר לאינדיקטורים מוקדמים של ADHD, או פוטנציאל להתערבויות מוקדמות למצב.
אתגר מרכזי בזיהוי תסמינים מוקדמים ל- ADHD הוא שזה אופייני להתפתחות תינוקות וילדים צעירים להפגין רמות גבוהות של חוסר קשב והתנהגות היפראקטיבית-אימפולסיבית. יתר על כן, ישנם מעט כלים זמינים למדידה ממשית של התנהגויות כאלה אצל תינוקות ופעוטות, מה שמקשה על קביעת הבדלים בעלי משמעות קלינית. שאלה מכרעת היא מתי, בדיוק, התנהגויות אלה מגיעות למידה שאינה אופיינית מבחינה התפתחותית.
למרות שחלק ניכר מהספרות הנוכחית הבוחנת ביטויים מוקדמים של ADHD התמקדה בגיל הגן, הסקירה והמטא-אנליזה שיטתית בזמן והקפדנית של שפרד וחבריו נוקט צעדים נוספים על ידי הדגשת מה שידוע – ומה עוד יש ללמוד – לגבי אינדיקטורים להתערבויות והפרעות קשב לפני גיל 5 שנים. על ידי סינתזה של התחום הגדל במהירות של ביטויים מוקדמים של ADHD, מאמר זה מספק מפת דרכים ברורה למחקר עתידי בתחום זה. באופן דומה, הוא מעורר השלכות קליניות ואתיות מעוררות מחשבה שאיתן צריך להתמודד.
במהלך השנים, נעשה שימוש בגישות מתודולוגיות שונות לבחינת מנבאים מוקדמים של הפרעות קשב, כולל סקירות תרשים רטרוספקטיביות, דגימות קהילתיות, ובמידה פחותה, עיצובי סבירות משפחתית/סיכון משפחתי ודוגמאות אחרות "בסיכון" כמו תינוקות שנולדו פגים. מחקרים אלה ביקשו למדוד מגוון תחומים רלוונטיים, כולל התנהגויות ספציפיות ל- ADHD (כלומר חוסר קשב, היפראקטיביות, אימפולסיביות) וכן גורמים לא ספציפיים כמו כישורי התפתחות כלליים (כלומר עיכובים מוטוריים ושפה מוקדמים) והבדלים טמפרמנטיים (למשל, השפעה שלילית, דחיפות, שליטה מאומצת). הגישה של שפרד ועמיתיו הינה אסטרטגית, עם בחירה של מטרות נוירו-קוגניטיביות והתנהגותיות הניתנות לשינוי ובכך מאפשרות להתערבות מוקדמת. בבחינת 149 מחקרים מצאו המחברים קשרים משמעותיים בין ADHD (בין אם אבחנה קטגורית ובין אם מדובר בסימפטומים מוגברים) לבין התפתחות קוגניטיבית, מוטורית ושפתית של תינוקות/ילדים מוקדמים; קשיים חברתיים / רגשיים; בעיות רגולטוריות ושינה; חוסר טיפוסיות חושיות; רמות פעילות גבוהות; ובעיות בתפקוד הביצועי (EF) (כלומר עיכוב, קשב, גמישות קוגניטיבית/התנהגותית, תכנון/ארגון, זיכרון עבודה, זמן תגובה ושונות אינדיבידואלית, אימפולסיביות). מבין אלה, גדלי האפקטים היו הגדולים ביותר (Hedges g> 0.50) עבור הבדלים לא טיפוסיים חושיים, רמת פעילות ותת-תחומי EF רבים. חשוב במיוחד לגישה שנקטו שפרד וחב' היה הבדיקה האם שלב ההתפתחות (כלומר 0-2 שנים לעומת 3-5 שנים) ממתן את ההשפעות הללו. באופן מפתיע, באופן כללי זה לא קרה, אם כי פחות מחקרים התמקדו בטווח הגילאים 0 עד שנתיים. לבסוף, למרות שהיו מעט מחקרים כראוי למטא-אנליזה, הייתה הצעה מסקרנת של קשרים בין הפרעות קשב ושינויים מוקדמים במבנה המוח (כלומר נפח מוח קטן יותר) ופעילות נוירופיזיולוגית במנוחה.
בהתייחסות לנושא ההתערבות המוקדמת, שפרד וחב' בחנו 32 ניסויים (28 אקראיים), שרובם התמקדו בוויסות עצמי באמצעות מגוון גישות-לרוב אימון הורים, אך כולל גם נוירו- פידבק, פעילות גופנית/יוגה, אימון קוגניטיבי ומעבר לכך. עם מטא-אנליזה, המחברים מצאו שיפור משמעותי בזיכרון העבודה ובתסמיני הפרעות קשב וריכוז, כמו גם שיפורים אפשריים ביכולת המוטורית, חוסר ויסות רגשות, זמן תגובה ו- EF גלובלי, אם כי היו שוב מעט מדי מחקרים בכדי לתת תחומים אחרונים אלה. למטא-אנליזה.
בסופו של דבר, התוצאות של הערכה יסודית ושיטתית זו וסינתזה של הספרות מעידות כי רבים מהתסמינים שאנו יודעים שהם קשורים ל- ADHD בילדות ובגיל ההתבגרות כבר ניכרים בשלב כלשהו לפני גיל 5 שנים. מספר שאלות מרגשות נובעות ממסקנה זו. כיצד נוכל לנצל את הידע הזה כדי לפתח הבנה טובה יותר של היסודות העצביים של הפרעת קשב וריכוז? אילו הזדמנויות יכולות להיות לבחון השפעות דו -כיווניות והדדיות מוקדמות מאוד ביחס לאינטראקציות (חיוביות ושליליות) בין הורים ותינוקות והתפתחות תסמיני ADHD? כיצד אפשר לפתח אמצעים חדשים לזיהוי יעיל של תינוקות וילדים פגיעים, כך שניתן יהיה לבדוק ולהפעיל התערבויות לשיפור ? אילו גורמים נוספים עשויים למתן או לתווך אסוציאציות מזוהות אלה, תוך שימת לב למנגנונים סביבתיים? האם שיפורים הנובעים מהתערבויות מוקדמות שנבדקו במחקר גורמים בסופו של דבר להשפעות על התפתחות סימפטומים מאוחר יותר של ADHD, או אפילו מניעת הופעת סימפטומים?
מאמר זה חושף גם כמה סוגיות מתודולוגיות "תמונה גדולה" שעל התחום להתייחס אליהן. ראשית, היו עדויות להטיה בפרסום בכמה מקרים-כלומר "השפעות מחקר קטן". כמו כן, נצפתה הטרוגניות מהותית, שהציגה אתגר והזדמנות כאחד. שפרד וחב' מצאו כי מספר ההשפעות המשמעותיות לא נלקחו בחשבון על ידי המנחים שנבדקו, דבר העולה בקנה אחד עם הרעיון הפסיכופתולוגי ההתפתחותי של שוויון כי, כפי שמסיקים המחברים, מסלולים סיבתיים מוקדמים להפרעת קשב וריכוז עשויים להיות מגוונים ביותר. עם זאת, יש גם שונות רבה בין המחקרים במונחים של לא רק מדדים (כפי שצוין על ידי שפרד וחב') אלא גם גילאים ותוצאות הערכה (למשל, סימפטומים ברורים לעומת אבחנות DSM רשמיות). ניתן לטפל בנושאים מרכזיים אלה, בין היתר, על ידי פיתוח קונסורטציות מרובות אתרים עם אמצעים משותפים, גילאים והגדרות תוצאה, כפי שנעשה במחקרים על סמנים מוקדמים של מצבים נוירו-התפתחותיים אחרים (למשל, אוטיזם וקונסורציום המחקר של אחים לתינוקות) . זה יאפשר גיוס של דגימות גדולות יותר והרמוניזציה של אמצעים, ותביא להערכות חזקות יותר של שאלות אלה. לבסוף, על פני מחקרים, ניכר מידע מספיק על המצב הסוציו-אקונומי (SES) וגזע/אתניות, יחד עם שונות לא מספקת כאשר הוצגו נתונים כאלה (כלומר, מוגבלים למשתתפי SES בינוני עד גבוה, או בעיקר משתתפים לבנים). היעדר גיוון זה מדגיש את הצורך הנורא של התחום לדווח על מידע זה באופן מדויק ומקיף בפרסומים, לעשות יותר כדי לטפל בפערים בבריאות הנפש של ילדים, ולבנות מערכות יחסים עם תמיכה טובה יותר במעורבות של משפחות ממגוון רקע במחקר בנושא בריאות הנפש של ילדים.
שאלה רחבה יותר לתחומי הפסיכיאטריה והפסיכולוגיה של ילדים ומתבגרים מתייחסת לסוגיות אתיות שעשויות לנבוע מהמאמצים לזהות הפרעת קשב וריכוז מוקדם יותר בחיים וליישם התערבויות בתקופות התפתחות מרכזיות אלה. כיצד אנו שוקלים בעיות סביב תוצאות חיוביות שווא? מה לגבי חששות תקפים באשר הפוטנציאל לתרופות יתר של אוכלוסייה צעירה יותר של ילדים עם ADHD? האם פיתוח ויישום של התערבויות התנהגותיות לילדים מתחת לגיל 5 שנים, בהתאם להמלצות האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים לילדים בגיל הגן, יוכלו בסופו של דבר להפחית או למנוע לחלוטין את הצורך בתרופות? אלו שאלות קשות, שמצוידים להתחיל להתמודד איתן כתוצאה מסקירת Shephard et al.
אז, לא, אנחנו עדיין לא שם. תחום זיהוי והתערבות מוקדמת להפרעת קשב (ADHD) נמצא למעשה "עדיין בחיתוליו". אך עבודתם של שפרד וחב' היא צעד חשוב קדימה, ומציבה את הבמה לכיוונים חדשים ומרגשים בחקר מדדים מוקדמים של התערבות פסיכולוגית עבור הפרעות קשב ADHD.

תגובתי: מאמר מערכת של מגן מילר מאלף. אני חותם על כל הערכה, השערה, הנחה, וקביעה שלו. ממליץ לכל אלה העוסקים בתחום לקרוא אותו בקפידה ולשים לב לכל מילה בו.

האם טיפול תרופתי ל- ADHD בילדי גן (4-6 ש') עם מתילפנידאט ארוך טווח יעיל? ומה הן תופעות הלוואי?

השפעות טיפול עם מתילפנידאט ארוך טווח בילדים עם ADHD בגילאי 4 עד 6 שנים

Long-Term Treatment With Extended-Release Methylphenidate Treatment in Children Aged 4 to <6 Years, Ann C. Childress MD, Article in Press JAACAP

מטרת המחקר החדש שיפורסם בכתב העת של האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילדים ובני נוער לחקור את בטיחותן של מתילפנידאט (MPH-MLR) עם השפעה ארוכת טווח (לתקופה של 12 חודשים) ושליטה בסימפטומים בילדים בגילאי 4 עד 6 שנים תוך מתן טיפול אופטימלי.
למחקר נרשמו בסך הכל 90 ילדים בגילאי 4 עד 6 שנים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). תופעות הלוואי שהתרחשו בטיפול (TEAE) ושליטה בסימפטומים של ADHD הוערכו באוכלוסיית הבטיחות (n = 89) בניתוח מודלים מעורבים.
תוצאות רוב תופעות הלוואי TEAE (89.9%) דורגו על ידי החוקרים בדרגות חומרה קלה עד בינונית. דווח על AE רציני אחד (שאינו קשור לתרופה שנחקרה). בעשרה ילדים הופסק הטיפול עקב תופעות הלוואי. שניים הופסקו בגלל ירידה במשקל; לא נצפתה עלייה משמעותית בשיעור הילדים הסובלים מירידה במשקל מהבסיס לנקודת הסיום. בסך הכל, 18% ירדו במשקל ו-18% דיווחו על ירידה בתיאבון. ציוני משקל, גובה, ושיעורי ההשמנה ירדו באופן משמעותי מהבסיס לנקודת הסיום. דווח על נדודי שינה אצל (9%); אף אחד מהילדים האלה לא הפסיק את הטיפול. איכות השינה לא השתנתה באופן משמעותי. דווח על יתר לחץ דם (6.7%); אף אחד מהילדים האלה לא נשר מהמחקר. לחץ הדם הדיאסטולי, אך לא הסיסטולי, עלה באופן משמעותי במהלך המעקב. השליטה בתסמינים של הפרעת קשב והיפראקטיביות נשמרה לאורך כל המעקב.
לסיכום ,נתונים אלה תורמים להבנת הבטיחות לטווח ארוך של תרופת ממריצות עם שחרור ממושך בילדים בגילאי 4 עד 6 שנים. הסיכון שנצפה להפסקת הטיפול בגלל תופעות לוואי היה היה ~ 11%. תופעות הלוואי לא היו קשורות למינון, ורובן היו בדרגת חומרה קלה עד בינונית. השליטה בסימפטומים נשמרה באמצעות המחקר שנמשך שנה.
המודעות לתסמיני הפרעת קשב וריכוז/היפראקטיביות (ADHD) בילדים בגיל הגן עלתה, וכתוצאה מכך נמצא מגוון רחב של שכיחות ADHD (<1% עד ∼12%). בשנים 2007–2008 ועד 2011–2012, הסקר הלאומי לבריאות הילדים ציין עלייה של 57% בשכיחות ADHD בקרב ילדים בגילאי שנתיים עד חמש שנים (2 שנ' עד 5 שנ') , מה שמשקף בעיקר יותר מודעות והכרה מוגברת במצב. בסקר 2011–2012, כמעט מחצית מהילדים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) נטלו תרופות להפרעות ADHD בשנה האחרונה. הימצאות הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בקרב ילדים בגיל הגן קשורה בנטל משמעותי קשה המשפיע על היבטים רבים בחייהם ועל חיי המשפחה הסובבת אותם.
בילדים בגיל הגן המאובחנים עם ADHD מומלץ בדרך כלל שהתערבות התנהגותית היא ניסיון הטיפול הראשוני; תרופות ממריצות (סטימולנטים) מומלצות כאשר לא חל שיפור מספיק בתסמינים עם התערבות התנהגותית. מתילפנידאט (MPH) הוא הממריץ הנפוץ ביותר לטיפול ב- ADHD אצל ילדים. למרות שיש הבנה טובה של תופעות לוואי שכיחות הקשורות למתילפנידאט MPH בילדים בגילאי 6+, פחות ידוע על טיפול עם מתילפנידאט MPH בילדים בגיל הגן.
מחקר הטיפול ב- ADHD לגיל הרך (PATS), מחקר בן 8 שלבים, משולב לטווח קצר וארוך של ריטלין שחרור מיידי (IR) MPH, נרשמו 303 ילדים: 261 סיימו השתלמות הורים, 183 נרשמו ו -169 השלימו ליווי פתוח, ו-95 השלימו את תחזוקת הליווי הפתוחה. במהלך המחקר, מינונים IR-MPH הנעים בין 1.25 מ"ג ל-7.5 מ"ג ניתנו 3 פעמים ביום; המינון האופטימלי הממוצע נקבע על 14.2 ± 8.1 mg/d (0.7 ± 0.4 mg/kg/d סולם הדירוג של קונרס, לוני ומיליץ 'שימשו להערכת שליטה בסימפטומים, עם ירידה בסימפטומים בכל הקבוצות למעט קבוצת 1.25 מ"ג. דיווחו על תופעות לוואי בינוניות עד חמורות בקרב 33% מהילדים, ו- 11% פרשו בגלל הפרעות לוואי הקשורות לטיפול.
נתונים מעטים זמינים לתיאור תופעות הלוואי של תרופות ממריצים עם שחרור ממושך (ER); אך יותר ויותר, ילדים בגיל הגן מקבלים תרופות ארוכי טווח. הבטיחות של תרופות ארוכת הטווח אלו באוכלוסייה (ילדי הגן) זו לא נחקרה באופן שיטתי.
נתונים אלה מספקים הבנה למה ניתן לצפות במהלך שנה של טיפול ב- MPH-MLR לאחר ייעול הטיפול. למרות שמדדי התסמינים שלנו להפרעת קשב וריכוז מצביעים על כך ששליטה בסימפטומים בדרך כלל נשארת יציבה במשך שנה אחת לאחר הטיפול, ישנם ממצאים מרכזיים לגבי תופעות לוואי שראויות להתייחסות. ראשית, כאשר שוקלים את היתרונות והחסרונות של טיפול במתילפנידאט קצר וארוך טווח יש לזכור כי בהשוואה למינונים יומיים נמוכים יותר של מתילפנידאט קצר IR-MPH (כמו במחקר PATS), מינונים יומיים גבוהים יותר של מתילפנידאט לטווח ארוך MPH-MLR ( כמו במחקר הנוכחי) עשוי להיות קשור לשיעור הפסקת טיפול גבוה יותר. שנית, למרות אופטימיזציה של הטיפול, כמו במחקר הנוכחי, יש לעקוב אחר לחץ הדם מעת לעת, מכיוון שיתר לחץ דם יכול להופיע או להופיע מחדש. שלישית, הפחתות בגובה הצפויות בגדילה ומשקל דומות לאלה עם מוצרים אחרים של MPH, מה שמדגיש מחדש את הצורך במעקב אחר פרמטרים אלה. לבסוף, נדודי שינה יופיעו או יופיעו מחדש בכ-10% מהילדים בגיל הרך המטופלים ב- MPH-MLR, דבר הדומה לצפוי עם IR MPH והוא נמוך ממה שנראה בדרך כלל בניסויים אקוטיים. אולם המדד הפסיכומטרי לאיכות השינה מצביע על כך שאירועים אלה עשויים לשקף את התחלואה הנלוות הידועה של ADHD עם הפרעות שינה גם בהעדר טיפול תרופתי. לפיכך, יש להעריך כל מקרה של הפרעות שינה כדי לקבוע אם יש צורך בשינוי בתרופות או בטיפול בהפרעות שינה.
לסיכום, המחקר הנוכחי מוסיף לספרות הנוגעת לבטיחות וסבילות של תרופות סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) על ידי ניסוי מחקרי ראשון זה למתן מתילםנידאט ארוך טווח (לשנה אחת) בילדים מגיל 4 עד 6 שנים.

הערותיי: מחקר חשוב שמאפשר מתן מתילפנידאט ארוך טווח לילדי גן.
1) טיפול בילדי גן עם סימפטומים של הפרעות קשב צריך להיות בראש וראשונה טיפול רגשי, חברתי, הדרכת הורים, והתנהגותי פסיכולוגי.
2) טיפול תרופתי בילדי גן עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) נצרך באחוז קטן של המקרים כשיש לילד הפרעות התנהגותיות בלתי נשלטות.
3) ילדים בגן חובה בגיל 5 שנים פלוס עם הפרעת קשב (ADD) ולקות למידה המפריע להם להגיע מוכנים בלימודים לכיתה א', ואז אני שוקל בזהירות טיפול תרופתי תוך מעקב רפואי קפדני.
4) ילדים עם הפרעות התנהגותיות בלתי נשלטות, יש שנוהגים לטפל כבר בתחילה בתרופות כמו ריספרדון. אני נוהג לנסות תחילה טיפול עם מתילפנידאט, ובחלק נכבד מהמקרים זה משפר סימפטומים ומונע טיפול עם ריספרדון.
5) מניסיוני הקליני, הבחנתי כבר למעלה מעשור שנים כי טיפול עם ריטלין לשחרור מיידי (IR) אינו פועל היטב בלקיחה חד יומית וצריך לתת אותו פעמיים עד שלוש פעמים ביום, לעומת זאת מתן ריטלין LA עם שחרור משוהה במתן חד פעמי ביום, עושה בד"כ את העבודה טוב.
6) אני ממליץ בילדים כאלה על מינון תרופתי נמוך שעל פי רוב מספק ונצפים פחות תופעות לוואי מאשר מתן מינון גבוה, בניגוד לנאמר במחקר הנ"ל.
7) הערה אחרונה חשובה המתייחסת למחקר זה ולמחקרים אחרים על הפרעות קשב, שאינם מבחינים בין הקלסיפיקציות השונות של הפרעות קשב כמו: ADHD; ADD; הפרעה קלה , קשה, והחמורה הנלוות לה הפרעות נפשיות נוספות. אי הבחנה בחומרת ההפרעה משבשת את תוצאות המחקר כולן, כי אין דין שווה לכול סוגי ההפרעות בטיפול ותוצאותיו ובתופעות הלוואי, ובהשכיותה לגיל בוגר.

בטיחות הטיפול במתילפנידאט לטווח ארוך בהפרעת קשב וריכוז/היפראקטיביות בגיל הרך

מאמר מערכת בנושא בטיחות הטיפול במתילפנידאט לטווח ארוך ב HD/ADD בגיל הרך
Editorial: On the Safety of Long-term Methylphenidate Treatment of ADHD in Early Childhood, Benedetto Vitiello MD, Article in Press, JAACAP 2021

הביטויים הקליניים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (HD/ADD) מופיעים לעיתים קרובות לפני גיל 6 שנים, והתחלה מוקדמת יכולה להעיד על מהלך קליני ניכר וחמור יותר. בהתחשב בכך שהפרעת קשב שאינה מטופלת יכולה להשפיע לרעה על ההישגים החינוכיים והתפקוד החברתי, טיפול מוקדם עשוי להביא לתוצאות טובות יותר לעתיד. עבור קבוצת גיל זו, ההמלצה הנוכחית מהנחיות קליניות של מומחים בהפרעות קשב והיפראקטיביות היא ניהול טיפול התנהגותי כטיפול קו ראשון. מכיוון שיש רק מידע מוגבל על ההשלכות הבטיחותיות האפשריות של טיפול תרופתי ארוך טווח בגילאים צעירים, השימוש במתילפנידאט שמור למקרים עם פגיעה של תסמיני ADHD שאינם מגיבים להתערבות פסיכו-חברתית.
למתילפנידאט אין אישור רגולטורי לילדים מתחת לגיל 6, אך נתונים מבוקרי פלצבו תומכים ביעילותו גם אצל ילדים צעירים יותר, אם כי בגודל השפעה קטן יותר וסבילות נמוכה מזו שנצפתה אצל ילדים גדולים יותר. מתילפנידאט אכן משמשת לעתים קרובות מחוץ לתווית בטיפול בילדים עם ADHD בגילאי 3 עד 5 שנים. מכיוון שהפרעת קשב היא מצב כרוני, הטיפול נמשך בדרך כלל במשך שנים. אולם מעט ידוע על ההשפעות ארוכות הטווח של חשיפה מוקדמת רציפה לתרופות ממריצות. המחקר לטיפול ב- ADHD בגיל הרך (PATS) כלל שלב תחזוקה של 10 חודשים בו טופלו 140 ילדים במתילפנידאט עם שחרור מיידי. התוצאות הראו פרופיל בטיחות תואם איכותית לזה שנראה אצל ילדים גדולים יותר, אך עם רגישות רבה יותר לתופעות הלוואי של התרופה.
במחקר הנוכחי של Childress et al. הוסיפו לנתונים המוגבלים כיום על טיפול לתקופה ארוכה על ידי דיווח על מחקר פרוספקטיבי שנמשך 12 חודשים בקרב 90 ילדים הסובלים מ- ADHD שהחלו בטיפול מתילפנידאט ארוך טווח בגילאי 4 עד 5 שנים. משתתפי המחקר למרות הטיות בחירת המדגם המהותיות בעיצוב מחקר זה, אשר לא כללו ילדים עם אי סבילות חריפה לתרופות, המחקר מספק נתונים שימושיים המאשרים ומרחיבים על דיווחים קודמים. שני מאפיינים עיקריים המבדילים מחקר זה הם השימוש בתכשיר המורחב של מתילפנידאט ומינון יומי גבוה יותר.
תופעות הלוואי המדווחות תואמות בדרך כלל את פרופיל הסבילות של תרופות ממריצות (סטימולנטים) אך עם נטייה גדולה יותר של הילדים להציג תופעות לוואי רגשיות כגון עצבנות וחוסר יציבות. ירידה בתיאבון, כאבי בטן, כאבי ראש, נדודי שינה, סטריאוטיפים, טיקים, ועצבנות רגשית ידועים כתופעות לוואי אפשריות של תרופות ממריצות (סטימולנטים).
הערכה מדויקת של השכיחות האינדיבידואלית של תופעות אלה אינה אפשרית בהיעדר השוואת פלסבו. בסך הכל, סבילות לקויה, בעיקר עקב ירידה בתיאבון וירידה במשקל, הובילה להפסקת הטיפול ב-11% ממשתתפי המחקר, שיעור גבוה מ-5% המדווחים במחקר PATS.
המינון היומי הממוצע של מתילפנידאט היה 1.6 מ"ג/ק"ג, שהוא גדול מ-0.92 מ"ג/ק"ג בתחזוקה של PATS למשך 10 חודשים. חשוב לציין כי המחקר של צ'יילדרס וחב'. מתעד שונות ניכרת בסבילות למתילפנידאט. ילדים שקיבלו עד 15 עד 20 מ"ג ליום היו בעלי שיעור הפסקה גבוה יותר מאשר עמיתים שטופלו ב- 50 עד 60 מ"ג ליום.
מסיבות שעדיין אינן מובנות, חלק מהילדים רגישים במיוחד להשפעות השליליות של תרופות ממריצות, וחוסר סבילות זה יכול למנוע התאמות מינון כלפי מעלה או יכול להוביל להפסקת הטיפול. במינונים הגבוהים יחסית שנעשה בהם שימוש במחקר זה, ירידה במשקל הייתה תכופה שהשפיעה על 1 מכל 6 ילדים מטופלים. חלה ירידה במשקל הממוצע ובגדילת הגובה. למרות שההשפעה של טיפול בסטימולנטים על המשקל היא בדרך כלל חולפת ויכולה להיות בעלת רלוונטיות קלינית קטנה לילדים הסובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר.
ההשפעה על הגובה יכולה לעורר יותר חששות בגלל ההתמדה האפשרית בטיפול מתמשך והסיכון לתופעות שליליות להשפעה על השגת הגובה הסופי.
המחקר תיעד גם את ההשפעות הקרדיווסקולריות של מתילפנידאט, עם עלייה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הדיאסטולי ומקרה אחד של טכיקרדיה שגרמה להפסקת הטיפול. בילדים גדולים יותר, מתילפנידאט נקשר לעלייה בלחץ הדם הסיסטולי, אך לא הדיאסטולי. בסך הכל, שיעור יתר לחץ הדם היה 6.7%, אך ייחוס סיבתי לטיפול אינו ודאי ללא קבוצת פלסבו. לבסוף, בקנה אחד עם נתונים קודמים, המחקר מאשר כי מתילפנידאט נותר טיפול יעיל כאשר משתמשים בו לטווח הארוך לילדים צעירים עם ADHD.
יחדיו, נתונים אלה מביאים תמיכה נוספת לחשיבות של טיפול אינדיבידואלי בקפידה ומעקב, בנוסף להשפעות הלוואי הגלויות הידועות של ממריצים (למשל אובדן תיאבון, נדודי שינה, כאבי ראש), גם ההשפעות העדינות ולעיתים קרובות סמויות על גדילה, לחץ דם וקצב לב.

הערותיי: אלף, אני מסתייג ממתן מינון גבוה של סטימולנטים לילדי גן כפי שמדגישים במחקר זה, כאשר מינון גבוה מניסיוני גורם ליתר תופעות לוואי, ומינונים נמוכים בד"כ עושים את העבודה.

מאמר מערכת JAACAP: רפואה מדויקת בנוירותרפיות להפרעת קשב והיפראקטיביות

Editorial: Precision Medicine in Neurotherapeutics for ADHD
Katya Rubia PhD, Journal AACAP 2021-07-01

גירוי מוחי לא פולשני הוא דרך טיפול חדשנית להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). היתרונות על פני טיפול תרופתי הם תופעות לוואי מינימליות וחולפות יחסית, ההופכות אותו לטיפול המועדף על המטופלים וההורים. גירוי עצבי יכול בנוסף לכוון לאבנורמליות נוירוביולוגית שנצפו במשך עשרות שנים של מחקרי הדמיה. גירוי עצבי טריגמינלי (TNS) הוא הטיפול הנוירו מודולציה היחיד כטיפול הלא-פרמקולוגי מבוסס ע"י מכשיר שאושר לאחרונה לילדים עם ADHD על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA). זה התבסס על ניסוי הוכחה מבוקר כפול סמיות במשך 4 שבועות של TNS בקרב 62 ילדים, שהראו הפחתה של תסמיני ADHD, בדומה לתוצאות טיפול תרופתית פרמקולוגית. גישות לרפואה מדויקת, כגון קביעת מנבאים של תגובת טיפול ע"י אמצעים קוגניטיביים ואלקטרו פיזיולוגיים חסכוניים יחסית, יועילו מבחינה קלינית מאוד לסקור ילדים עם ADHD אשר TNS עשוי להיות יעיל עבורם.
תרופות פסיכו-סטימולנטיות הן הטיפול היעיל ביותר להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). עם זאת, יש להן מגבלות כמו תופעות לוואי, חוסר תגובה ב~ 30% מהחולים, היענות חלשה וראיות מוגבלות ליעילות לטווח ארוך יותר, אולי בשל הסתגלות מוחית. מכיוון שכך, ובהתחשב בהעדפתם של חולים והורים לטיפול לא פרמקולוגי, גובר העניין בטיפול נוירו תרפי שיכול להתמקד במערכות הנוירו פונקציונליות המרכזיות שנמצאו חריגות במהלך שלושת העשורים האחרונים של מחקרי הדמיה בתהודה מגנטית תפקודית (fMRI) ב- ADHD ויש להם הבטחה נוספת לנוירופלסטיות, אשר תרופות אינן יכולות להציע. סקירה שיטתית עדכנית ומטא-אנליזה של טכניקות גירוי מוחיות לא פולשניות, עם זאת, הראו עדויות מוגבלות לגירוי מגנטי גולגולתי או לגירוי זרם ישר גולגולתי (tDCS) לשיפור תסמיני ADHD.
לעומת זאת, TNS הראתה הבטחה רבה יותר. TNS היא טכניקה עצבית לא פולשנית בסיכון מינימלי השולחת דופקים חשמליים נמוכים מתחת לעור על המצח המכוונת למערכת העצבים הטריגמינלית וניתנת ליישום יחסית נוח במהלך השינה. TNS מפעיל את מערכות ההפעלה הרשתית ומעוררות עם השלכותיו מונואמין וחיבורים לאזורי מוח פרונטאליים, תלמיים, ופריאטליים, אשר בדרך כלל אינם מתפקדים בחולים עם ADHD על פי מחקרי MRI אקראי כפול סמיות (RCT) בקרב 62 ילדים עם ADHD McGough et al הראה שיפור בתסמיני ADHD לאחר ארבעה שבועות של TNS המנוהל כל לילה במשך 8 שעות על ידי ההורים, עם גודל השפעה של 0.5 ותופעות לוואי מינימליות וללא תופעות לוואי חמורות.
הניתוח המשני של ה- RCT המקורי נבדקו למנבאים של תגובת טיפול באמצעות שימוש במדידות קוגניטיביות ואלקטרו פיזיולוגיות בסיסיות. המגיבים הוגדרו כאלו שהראו הפחתה בסימפטומים בציון סוף הטיפול של יותר מ-25% בסולם הדירוג של ADHD. כאשר 50% הגיבו ל- TNS. המנבאים החזקים ביותר היו מדדי תפקוד התנהגותי (EF) של פונקציה מבצעת (BRIEF) של זיכרון העבודה, ואחריהם תכנון ומטה-קוגניציה. המגיבים הראו שיפור / נורמליזציה לאחר הטיפול, במדידות EEG ו- BRIEF, שהאחרון מתואם עם שיפורים בסימפטומים של ADHD. הממצאים מצביעים על כך שייתכן שניתן יהיה לזהות ילדים עם ADHD העשויים להגיב לטיפול ב- TNS בהתבסס על מדד קצר מאוד, פשוט וחסכוני המדורג של הורים להתנהגות בחיי היומיום. למרות שיהיה צורך לאשש זאת במחקרים גדולים יותר בעתיד תוך שימוש בטכניקות ברזולוציה טובה יותר, כגון fMRI, זה יסביר את יעילות TNS בהפחתת תסמיני ADHD.
מתבגרים עם הפרעות קשב וריכוז שהגיבו ל- fMRI-neurofeedback היו עדיפים בביצועי הקשב המתמשכים בתחילת דרכם ובהפעלה מוחית מעכבת וניטור עצמי. באופן דומה, למגיבי ADHD לאימון קוגניטיבי (CT) יש כישורי EF בסיסיים מעולים. אחד ההבדלים העיקריים בין TNS לנוירו תרפיות אחרות כגון tDCS (בשילוב עם אימון קוגניטיבי), fMRI-NF או CT, לעומת זאת, הוא ש- TNS הוא פסיבי, מבוצע במהלך השינה ואינו דורש כישורי תשומת לב או שליטה עצמית. ואילו מידה מסוימת של שליטה עצמית ותשומת לב עשויה להיות תנאי מוקדם להצלחתן של הנוירו תרפיות הפעילות האחרות, הנשענות על השפעות למידה.

לסיכום, הרפואה המדויקת בתחום הנוירו תרפויטי נמצא עדיין בעריסה. מחקר זה הוא צעד חשוב קדימה בחיפוש אחר טיפול פרטני ב- TNS. מחקרים עתידיים יצטרכו לאשש את הממצאים בדגימות גדולות יותר ולהחיל טכניקות הדמיה ברזולוציה טובה יותר כדי להבין בצורה מעמיקה יותר את מנגנון הפעולה הבסיסי. באופן מכריע, יהיה צורך לקבוע יעילות לטווח הארוך יותר ופרוטוקולי גירוי אופטימליים לפני שניתן יהיה ליישם קלינית. זיהוי מנבאים קלים לרכישה וחסכוניים לתגובה לטיפול נוירותרפי כגון TNS יקצר משמעותית את החיפוש אחר טיפול מתאים, במיוחד עבור ילדים המעדיפים טיפולים לא פרמקולוגיים, ובכך ישפר את איכות הטיפול בחולה.

אסטרטגיות פרמקולוגיות חדשות לטיפול במקרי ADHD הקשים והמורכבים עם הפרעות נפשיות

נשאלתי לאחרונה ע"י רופאים ומטפלים רבים שהתעניינו על טיפול תרופתי למקרים מורכבים ומסובכים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), אשר נלוות לה הפרעות נפשיות ואחרות. לפיכך, אני מוצא לנכון לפרסם שוב את המאמר של טים ווילנס על "אסטרטגיות פרמקולוגיות חדשות לטיפול במקרי ADHD הקשים והמורכבים עם הפרעות נפשיות" שהוצג בשיקגו בכינוס האקדמיה האמריקאית לפסיכיטריה לילד ומתבגר (AACAP), האחרון שהתקיים לפני עידן הקורונה, וכמנהגי השתתפתי בו. פרוטוקול אלוגריתמי חשוב קלינית ומעשית לטיפול בתרופות למקרי ADHD מורכבים עם הפרעות נלוות. פרסמתי אותו לראשונה באתרי מיד לאחר הכינוס באוקטובר 2019.

אסטרטגיות פרמקולוגיות לטיפול בליבת הפרעות קשב וריכוז (ADHD)
Tim Wilens, 66^th Annual Meeting American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Chicago October 14-19, 2019

במפגש השנתי ה-66 של האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד והמתבגר שנערך בימים אלה (אוקטובר 2019) בשיקגו ארה"ב, דיבר טים ווילנס, ראש האגף לפסיכיאטריה לילד והמתבגר בבי"ח הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון ופרופסור לפסיכיאטריה בבי"ס לרפואה של הרווארד, על אסטרטגיות פרמקולוגיות להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD).
הוצגו מקרים מורכבים יותר של ילדים עם הפרעות קשב וריכוז בפני פסיכיאטרים לילדים ומתבגרים הדורשים מהרופאים במרפאות  ללמוד אסטרטגיות חדשות לטיפול ברצף, לטיפול בליבת הסימפטומים העקשניים של ADHD וטיפול בהפרעות הנלוות לה. כאשר התוצאות לטווח הארוך נותרו לא ברורות.
בוצעה סקירה שיטתית של הספרות ממחקרים היסטוריים, וכאלה שהושלמו לאחרונה ואלה שנמשכים עדיין, כדי להבהיר נתונים על טיפולים תרופתיים עם סטימולנטים ולא סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות. נסקרו הנתונים על תוצאות הטיפול לטווח הארוך יותר של תרופות ל- ADHD.
תוצאות הספרות בשילוב עם הניסיון הקליני מצביעות על כך ששינוי בשימוש בתרופות ממריצות מסורתיות בצורות שחרור הקיימות והחדשות, אטומוקסטין, α אגוניסטים, שימוש בתכשירים אלטרנטיביים, ושילובי תרופות – יכולים להעצים את תוצאות התגובה החיובית של המטופל. התוצאות לטווח הארוך מציגות בדר"כ תוצאות חיוביות, עם כמה השפעות שליליות שניתן לעקוב אחריהן. מסקנות המחקר הראו אסטרטגיות פרמקולוגיות לטיפול ב- ADHD עבור אלה ש: 1) לא הגיבו לתרופות המסורתיות; 2) נוכח של הפרעות נלוות ( קומורבידיות).

תגובתי: עסקתי מספר פעמים באתרי בטיפול במקרים מורכבים של ADHD. (רצ"ב הקישור)

כיצד מטפלים בהפרעת קשב קשה ומורכבת המלווה בהפרעות נפשיות ?

1)   טיפול ב ADHD עם הפרעה דיכאונית – מתילפנידאט בשלוב עם Fluoxetine
2)  טיפול ב ADHD עם הפרעת התנהגות (CD) – להתחיל עם מתילפנידאט אשר נותן מענה טוב לחלק מהילדים, אולם השפעתו נחלשת עם התגברות האגרסיה/ תוקפנות. בהמשך תרופות ריספרידון-> קלונידין-> ליתיום-> מולינדון-> אריפיפרזול, אם כי הנתונים מוגבלים לתרופות הנ"ל לטיפול ב- CDולכן נדרשים מחקרים נוספים.
3)  טיפול בADHD +Tic Disorder- נתונים פרוספקטיביים מראים על נסבלות סטימולנטים כשיש טיקים, ונתונים רטרוספקטיביים לא הדגימו שינוי בטיקים במהלך טיפול או אי טיפול בסטימולנטים; טיפול עם קלונידין וגואנפצין מראה מועילות לטיקים. טיפול באטומוקסטין מונע החמרה של טיקים עם נטייה להפחתה בטיקים. טריציקלים נוגדי דכאון משפרים ADHD עם טיקים. קלונידין עם מתילפנידאט משפרים התוצאות של ADHD עם טיקים.
4)  טיפול ב ADHD עם הפרעת התמכרויות –  קו ראשון אטומוקסטין -> בופרופריאון-> סטימולנט XR -> אלפה אגוניסט-> שילוב של תרופות.
5)  טיפול ב ADHD +ASD – מתילפנידאט -> אטומוקסטין -> גואנפצין ER -> ריספרידון.
תרופות אנטי פסיכוטיות מדור שני (SGA) בילדים עם הפרעות נפשיות מעורבבות (mixed) כמו ריספרידון (33%), אריפיפרזל (29%), זיפרהסידון (6%). טיפול SGA עם או ללא סטימולנט אין השפעה על משקל, סוכר, וכולסטרול.
6)  מהלך הטיפול ב ADHD קשה ועקשני – אטומוקסטין -> אלפה אגוניסט -> טריציקליק אנטי דכאוני (TCA) -> בופרופריאון (לבד או בשילוב עם סטימולנט). עדיין במחקר טיפול עם כולין ארג'יק, וניקוטין לעיסה/מדבקה.
+  במקרי ADHD עקשניים עם תחלואה נלווית כמו הפרעות חרדה, דיכאון, הפרעת טיקים, הפרעת התנהגות, ושימוש בחומרים ממכרים. שילוב התרופה עם OROS MPH משפר יותר את הסימפטומים של ADHD
7)  Guanfacine Generic) Intuniv XR) או Clonidine תרופה סימפטוליטית, מתי לתת? כאשר אין תגובה לתרופות סטימולנט ולא-סטימולנט או כאשר היו תופעות לוואי קשות. משפרים ADHD ברוב המקרים. במקרי ADHD עם תחלואה נלווית כמו ODD/Emotional Dysregulation חרדה, טיקים- שילוב תרופות אלה עם סטימולנטים משפר סימפטומים של ADHD
8)  Bupropion, Modafinil – לא אושרו ע"י FDA לטיפול ADHD למרות שפסיכיאטרים בארה"ב משתמשים בהם, כמו בופרופריאון לבוגר עם ADHD והפרעה ביפולרית.
9)  לאחרונה התווספו חמש תרופות שאושרו לשימוש ע"י FDA
שתי תרופות מתילפנידאט עם שחרור מאורך:
א. תרופה נוזלית Quilivant XR השפעה של 12 שעות, בכל 5 מל' יש 25 מג', מינון התחלתי עם 10 מג' עד מקסימום מנה יומית של 60 מג'.
ב. טבלית מציצה QuilliChew ER השפעה של 8 שעות, מגיע במינונים של 20 מג', 30 מג', 40 מג', מינון התחלתי 10 מג', ומינון מרבי יומי 60 מג'.
10)  שלוש תרופות אמפטמין חדשות עם שחרור מאורך:
א. Adzenys XR–Amphetamine Oral disintegrating for Pediatric ADHD השפעה 12 שעות, מינון התחלתי 6.3-12.5 מג'. מינונים: 3.1 מג, 6.3 מג', 9.4 מג', 12.5 מג', 15.7 מג', 18.8 מג' (בהתאמה 5, 10, 15, 20, 25, 30 מג' של אדראל XR).
ב. Dyanavel XR Suspension Amphetamine XR for Pediatric ADHD השפעה של 12 שעות, מינון התחלתי 2.5 – 5 מג', מינון 1.5 מג'/קג'/ליום.
ג. D, L – Amphetamine (Evekeo) for Pediatric ADHD למשך השפעה של 10 שעות, מינון התחלתי 2.5 – 5 מג'. כדורים של 5, 10 מג'.
המפגש השנתי של אקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר הנושא של טיפול ב ADHD המורכב והעקשני חזר במספר הרצאות ומשך אלפי רופאים(!) והבאתי את עיקרי הדברים לעיל. 
תרופות מתילפנידאט ואמפטמין שאושרו לאחרונה ע"י FDA – בכוונתי לנסות רק את התרופות בנוזל ובכדורי מציצה, שיעזרו לילדים רבים המתקשים בבליעה, לבדוק ולהיווכח ביעילותן. באשר ליתר התרופות החדשות "המנבאות" שיפור גדול לסימפטומים של ADHD וללא תופעות לוואי (כפי שמשווקים אותן), סבורני שכיום יש מגוון רחב מאד ומספק של תרופות ל ADHD לכל המצבים ואין צורך להוסיף עליהן. "תרופות חדשות" הצצות מידי יום, נועדו יותר למסחר (חדירה לשוק של מיליארדי דולרים) מאשר לצורך רפואי אמיתי.
שילוב שתי תרופות יחדיו לטיפול בילדים צעירים – איני מתלהב מהמלצה שהודגשה בכנס. ניסיוני מראה כי ברוב מכריע של המקרים ניתן להתאים ולטפל בילדים במונותרפיה לסירוגין בהצלחה, פרט למקרים חריגים.
לשים לב למינון התרופות – זו הפעם הראשונה שפסיכיאטר בכיר מדגיש שיש להשגיח שלא לתת תרופות במינונים גבוהים, זאת עמדתי מאז ומתמיד בניגוד לעמדה המקובלת בארה"ב. סוף סוף האמריקאים התעשתו, וטוב שכך.

 

מחקר חדש: הפרעת קשב והיפראקטיביות במבוגרים קשורה למספר מצבים גופניים

Adult ADHD is linked to numerous physical conditions, study finds
Ebba Du Rietz, Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institute, Henrik Larsson, prof at Örebro University. The Lancet Psychiatry July 7, 2021

מבוגרים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) נמצאים בסיכון גבוה יותר למגוון רחב של מצבים גופניים, כולל מחלות של מערכת העצבים, הנשימה, שריר-שלד, ומטבוליזם, כך עולה ממחקר גדול ממאגר קרולינסקה בשוודיה שפורסם ב- .The Lancet Psychiatry. לזיהוי מחלות גופניות המתרחשות במקביל להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) עשויות להיות השלכות חשובות על טיפול במבוגרים עם ADHD ועל התועלת לבריאות ארוכת הטווח ואיכות חיי חולים.
הפרעת קשב והיפראקטיביות זו הפרעה נוירו-פסיכיאטרית נפוצה מאופיינת בחוסר תשומת לב, אימפולסיביות והיפראקטיביות, ומטופלת בדר"כ בתרופות ממריצות (מתילפנידאט או אמפטמינים).
מחקרים קודמים מצביעים על סיכון מוגבר למספר מצבים בריאותיים גופניים בקרב מבוגרים עם ADHD, אך רק מספר מצומצם של אסוציאציות אלה נחקרו באופן יסודי. יתר על כן, הנחיות טיפול מפורטות למבוגרים עם ADHD ומחלות גופניות המתרחשות במקביל חסרות במידה רבה. חוקרים במכון קרולינסקה משבדיה בחנו קשרים אפשריים בין הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) למגוון רחב של מחלות גופניות בבגרות, והאם מדובר בגורמים גנטיים או סביבתיים.
מעל ארבעה מיליון אנשים (זוגות אחים מלאים) שנולדו בין השנים 1932-1995 זוהו באמצעות רישומים שוודים ועקבו אחריהם בין השנים 1973-2013. אבחנות קליניות התקבלו ממרשם המטופלים הלאומי השבדי. החוקרים בחנו את הסיכון ל- 35 מצבים גופניים שונים בקרב אנשים עם ADHD בהשוואה לאלו ללא ADHD ובאחים של אנשים עם ADHD בהשוואה לאחים של אנשים ללא ADHD.
אנשים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) היו בסיכון מוגבר מובהק סטטיסטית לכל המצבים הגופניים שנחקרו למעט דלקת פרקים. האסוציאציות החזקות ביותר נמצאו למחלות מערכת העצבים, הנשימה, השרירים והמטבוליות. האבחנות הקשורות ביותר ל-ADHD היו מחלת כבד הקשורה לאלכוהול, הפרעות שינה, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), אפילפסיה, מחלות כבד שומניות, והשמנת יתר. ADHD נקשרה גם לסיכון מוגבר מועט למחלות לב וכלי דם, מחלת פרקינסון, ודמנציה.
הסיכון המוגבר הוסבר במידה רבה על ידי גורמים גנטיים בסיסיים שתרמו הן להתפתחות הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והן למחלה הגופנית, למעט הפרעות במערכת העצבים ומחלות הקשורות לגיל. אחים מלאים לאנשים עם ADHD היו בסיכון מוגבר לרוב המצבים הגופניים.
תוצאות מחקר אלו חשובות מכיוון שטיפול עם סטימולנטים דורש מעקב קפדני בחולי ADHD עם מחלת לב, יתר לחץ דם ואי ספיקת כבד. כמו כן, החוקרים שואפים כעת לחקור את המנגנונים הבסיסיים וגורמי הסיכון וכן את ההשפעה של ADHD על ניהול והפרוגנוזה של מחלות גופניות בקרב מבוגרים.

הערותיי: מחקר חדש וחשוב, אשר מעלה היבט נוסף להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), שהיא הפרעה מורכבת הטרוגנית המופיעה באופנים שונים. המחקר הנוכחי מוכיח שיש היבטים נוספים להפרעת ADHD , שהלוקים בה נמצאים בסיכון גבוה יותר למגוון רחב של מצבים חולניים גופניים, כולל מחלות של מערכת העצבים, הנשימה, שריר-שלד, ומטבוליזם. החוקרים מסבירים את הסיכון המוגבר במידה רבה על ידי גורמים גנטיים בסיסיים שתרמו הן להתפתחות הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והן למחלה הגופנית. לתוצאו המחקר יכולות להיות השלכות חשובות על טיפול במבוגרים עם ADHD ועל התועלת לבריאות ארוכת הטווח ואיכות חיי חולים.
כתוצר לוואי מזכירים לנו החוקרים על סמך מחקר זה שבבואנו לטפל באנשים עם סטימולנטים ללוקים ב- ADHD , אנו נדרשים למעקב קפדני בחולי ADHD עם מחלת לב, יתר לחץ דם ואי ספיקת כבד. כולנו נצפה למטרת החוקרים לחקור את המנגנונים הבסיסיים וגורמי הסיכון וכן את ההשפעה של ADHD על ניהול והפרוגנוזה של מחלות גופניות בקרב מבוגרים

מה הגורמים המשפיעים על הפסקת טיפול בסטימולנטים ו/או מעבר לנון-סטימולנט ADHD

Researchers identify factors that influence stimulant discontinuation, switch in ADHD Isabell Brikell, Initiative Integrative Psychiatric Research (iPSYCH) in Denmark

נמצאו מספר גורמים האחראים להפסקת טיפול עם סטימולנטים ומעבר לתרופות לא ממריצות במטופלים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), זאת על פי תוצאות מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת American Journal of Psychiatry. אלה כללו אחריות פוליוגנית גבוהה יותר במצבים של הפרעת מצב רוח ו/או הפרעות פסיכוטיות, אבחון מאוחר ל- ADHD ותחלואה נפשית נלוות.
למרות היעילות הגבוהה של סטימולנטים, מטופלים רבים מפסיקים את הטיפול או עוברים לתרופות לא ממריצות ל- ADHD, כאשר הסיבות השכיחות ביותר דווחו כתגובת טיפול לקויה ותופעות שליליות. מכיוון שטיפול בסטימולנטים נקשר להשפעות חיוביות על תוצאות תפקודיות חשובות, יש חשיבות קלינית לזהות גורמים גנטיים, קליניים, וסוציו-דמוגרפיים המשפיעים על התחלת הטיפול בסטימולנט, על הפסקתו,או על מעבר לתרופות לא-סטימולנטיות ל- ADHD. גנטיקה תורמת ככל הנראה לתוצאות הטיפול עם סטימולנטים ולסיכון להשפעות שליליות של הטיפול, אך יחד עם זאת, מעט גרסאות גנטיות נקשרו באופן חזק לתוצאות הטיפול הממריץ ב- ADHD.
החוקרים ביקשו לטפל בפער מחקרי זה ע"י ניתוח נתוני רישום גנטיים ולאומיים של 9,133 אנשים עם ADHD שנכללו במדגם הדני. השתמשו בניתוחי הישרדות כדי להעריך קשרים עם גורמי סיכון פוליוגנים להפרעה פסיכיאטרית וגורמים קליניים, וסוציודמוגרפיים, לכל תוצאת טיפול עם סטימולנטים. נערכו מחקרי אסוציאציה בכל הגנום והעריכו את התורשה לפולימורפיזם חד-נוקלאוטידי.
התוצאות הראו התחלת טיפול עם סטימולנט בקרב 81% מהמדגם. סה"כ 45% הפסיקו את הטיפול עם ממריצים ו- 15% עברו לתרופות לא ממריצות תוך שנתיים. החוקרים ציינו קשר בין הפסקת טיפול עם סטימולנטים להפרעה דו קוטבית (HR = 1.05; 95% CI, 1.02-1.09) וגורמי סיכון פוליגנים לסכיזופרניה (HR = 1.07; 95% CI, 1.03-1.11). הם גם ציינו קשר שולי ולא מובהק בין מעבר לתרופה לא ממריצה לבין דיכאון, להפרעה דו קוטבית, וגורמי סיכון פוליגנים לסכיזופרניה (טווח HR, 1.05-1.07). למאובחנים עם ADHD בגיל 13 שנים ומעלה היו שיעורים גבוהים יותר של התחלת טיפול בממריצים, הפסקה, ומעבר ללא ממריץ.
זיהוי אנשים עם ADHD בסיכון גבוה לתוצאות טיפול לא אופטימליות יהיה תלוי ככל הנראה בחיזוי רב-גורמים, כולל גורמי סיכון גנטיים וקליניים כאחד. המחקר ממחיש את הפוטנציאל של שימוש בגנומיקה המקושרת ל- EHR לזיהוי גרסאות גנטיות העומדות בבסיס תוצאות הטיפול בתרופות ממריצות ל- ADHD.

תגובתי: תוצאות המחקר אינן מחדשות דבר מעבר למה שנוכחתי באופן הפשוט והברור בעבודתי הקלינית היום יומית כבר לפני כחמש עשרה שנים. קרי, הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) האמיתית במהותה נלוות לה לפחות בשני שליש מהמקרים הפרעות נפשיות כמו הפרעות התנהגותיות, חרדה, דיכאון, הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה ועוד, ואזי אם מטפלים בתרופות (סטימולנטים) ל- ADHD כשיש הפרעה נפשית בולטת, ברור שהטיפול התרופתי בסטימולנטים לא יצלח ולכן זה לא מפתיע שמפסיקים את התרופה. במקרים כאלה יש צורך תחילה בטיפול רפואי להפרעה הנפשית כדי לאזן המצב הנפשי, ולעיתים קורה שיש צורך להוסיף סטימולנט לשיפור הקשב וריכוז.
מאידך, יש לא מעט מקרים שלילד/מתבגר יש ADHD בולט בסימפטומים ובפגיעה התפקודית וברקע יש בעיה נפשית מסויימת קלה, אני מתחיל בטיפול תרופתי בדרך כלל נון-סטימולנט, מלווה בטיפול פסיכולוגי, עם תוצאות טובות באחוז לא קטן של מקרים. אולם אם במקרים אלה הפרעה נפשית מתגברת אין מנוס מלעבור לטיפול ספציפי בהפרעה הנפשית לאחר בדיקה והערכה של פסיכיאטר/ית לילדים ובני נוער.
לתשומת לב כול אלה שמפנים (רוב בתי הספר) ומסתמכים על בדיקה ממוחשבת (כמו טובה ומוקסו) לאבחון ולמתן טיפול תרופתי וביניהם רופאים רבים בתוכנו – כיצד יוכלו לאבחן מצבים כאלה שהם רבים ב- ADHD. זה יכשילם לאבחון נכון עם השלכות מדיקו-לגליות. התרעתי על כך פעמים רבות באתרי שנדרשת התערבות של משרד הבריאות, ותמוה שעד כה לא נעשה דבר…

תרופה חדשה ניתנת בערב: מתילפנידאט עם שחרור מושהה וממושך משפר תסמיני ADHD

Delayed/extended-release methylphenidate improves children's control of ADHD symptoms, Childress AC, et al, Center for Psychiatry and Behavioral Medicine in Nevada, Journal Clinical Psychiatry, July 13, 2021

לפי תוצאות מחקר חדש שפורסמו בכתב העת Journal of Clinical Psychiatry, מינון אופטימלי של תרופה חדשה הניתנת בערב, מתילפנידאט עם שחרור מושהה וממושך שיפר את השליטה של הילדים בתסמיני הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) למשך כל היום.
HLD200, a delayed-release and extended-release formulation of methylphenidate [DR/ER-MPH; Ironshore Pharmaceuticals & Development Inc.
התרופה אושרה על ידי ה- FDA לטיפול בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בקרב ילדים מגיל 6 ומעלה, הוא החומר הממריץ הראשון שצפוי להיספג בעיקר במעי הגס לאחר נטילתו בערב ללא מרכיב לשחרור מיידי. מכיוון שהמעי הגס הוא אתר ספיגה פחות יעיל בהשוואה למערכת העיכול העליונה, ספיגת המעי הגס צפויה להיות בבסיס לכמה מהתכונות הפרמקוקינטיות של DR / ER-MPH, כולל עקומת עלייה הדרגתית בשעות הבוקר המוקדמות, ריכוז פלזמה בשיא מוחלש, ושלב סיום מתמשך לשעות הערב, כאשר משך השפעה תלוי מינון.
תוצאות של שני מחקרים שלב 3 קודמים שנערכו בקרב ילדים עם ADHD הראו כי טיפול DR / ER-MPH שיפר את הסימפטומים ואת הליקוי בתפקוד בשעות הבוקר המוקדמות, במהלך היום ובשעות אחר הצהריים והערב המאוחרות בהשוואה לפלצבו. במחקר הנוכחי, Childress ועמיתיו העריכו את המשמעות הקלינית של שיפורים אלה על ידי הערכת ספי תגובה והפוגה ובטיחות, בהתייחס לאופטימיזציה של מינון. הם ניתחו נתונים של ילדים בגילאי 6 עד 12 שאובחנו כסובלים מ- ADHD על פי קריטריונים של DSM-5. יתר על כן, החוקרים יישמו ספי תגובה, מעוגנים לסולם שיפורים קליניים, והפוגה בסולם הרייטינג ADHD – IV, לפני שאלון התפקוד של בית הספר ודירוג ההורים על התנהגות בשעות הערב והבוקר. הם העריכו גם את קצב התגובה, ההפוגה ואירועי הלוואי המופיעים בטיפול במינון התחלתי.
התוצאות הראו עלייה במינון הממוצע של DR / ER-MPH מבסיס ההתחלה לשבוע השישי, מ- 29.7 מ"ג ליום ל-66.2 מ"ג ליום, בהתאמה. מרבית המשתתפים הגיעו לתוצאת תגובה טובה / הפוגה בשבוע השישי. משתתפים שהתחילו במנה של 40 מ"ג בהשוואה למינון של 20 מ"ג הגיעו לתגובה טובה כבר בשבוע הראשון (P <.02).
תוצאות המחקר עולות בקנה אחד עם התגובה הטובה התפקודית וההפוגה, שהן המטרות לתוצאות ריאליות שניתנות להשגה עם DR / ER-MPH כאשר מינונים מותאמים לשליטה בתסמיני ADHD ולשיפור ליקוי תפקודי לאורך כל היום.

הערותיי: תרופה להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) אשר ניתנת בערב, ומתחילה להשפיע בהדרגה בשעות הבוקר למחרת והשפעתה ממושכת עד לשעות אחה"צ והערב. זה עשוי לפתור את הקושי שנובע אצל חלק מהילדים של נטילת תרופה בבוקר עם ארוחה הכרחית כשממהרים לבית הספר… התרופה טרם הגיעה לישראל אולם היא מאושרת כבר ע"י ה- FDA. וניתנת לרכישה בארה"ב, כך שבמצבים מסויימים אני מניח שניתן להזמינה במסגרת פרטית.

מאמר מערכת: מניעת פציעות לא מכוונות בקרב נערים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)

Editorial: A Spoonful of Injury Prevention Makes the ADHD Medicine Go down, Carol M. Rockhill MD, Article in Press 2021 JAACAP

פגיעות לא מכוונות הן הגורם המוביל לנכות ותמותה בקרב נערים ברחבי ארצות הברית ובעולם. הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) קשורה לשיעור מוגבר של פגיעות לא מכוונות במספר מדינות, כפי שנבדק במטא-אנליזה של מחקרים שנערכו לאחרונה בקרב בני נוער.
מחקר שנערך ופורסם ע"יGhirardi et al. מוסיף לספרות זו בבחינת סוגיה זו של הפציעה ומאפייני נערים עם ADHD. הכותבים ניגשו למדגם גדול מאוד (כמעט 2 מיליון בני נוער) שהוצא ממאגרי המידע של תביעות ומפגשים רפואיים של Truven Health Market. הם זיהו את כל הצעירים במאגרי המידע עם אבחנה של ADHD או שקיבלו מרשם תרופות לטיפול ב- ADHD החל מ-1 ינואר 2005 ועד 31 בדצמבר 2014, שהופיעו במחלקת חירום עם פגיעות לא מכוונות. כדי לקבוע את השיעור ההפרש של פגיעות שלא בכוונה, הם השתמשו במתודולוגיית בקרת מקרה כדי להשוות נערים עם אבחנה של ADHD או שקיבלו תרופות ל- ADHD עם קבוצת ביקורת של נערים ללא אבחנה או טיפול ב- ADHD בהתאמה למגוון מאפיינים.
תוצאות ההשוואה בין האוכלוסיות לא רק שתמכו באסוציאציה הכללית, אלא גם הדגימו שיעור מוגבר של פציעות לא מכוונות בקרב בנים ובנות, וכי בקרב נערים עם ADHD היו שיעורים גבוהים יותר של פגיעה מוחית טראומטית בהשוואה לבני נוער בקבוצת הבקרה ללא ADHD.
בשלב הבא, מחקר זה ניתח את ההשפעה של תרופות לטיפול ב- ADHD על הפחתת פגיעות לא מכוונות בשתי טכניקות אנליטיות. ראשית, הם זיהו נערים עם אבחנה או טיפול עם ADHD והשוו את שיעור הפגיעות הבלתי מכוונות בקרב נערים שקיבלו מרשמים לטיפול ב- ADHD בחודש שלפני הפציעה עם נערים שלא קיבלו. שנית, הם השתמשו בתכנון פנים-אינדיבידואלי כדי להשוות את מדגם הנערים הסובלים מ- ADHD בפני עצמם, בניגוד לחודשים שבהם הצעירים קיבלו מרשם לטיפול ב- ADHD בהשוואה לחודשים בהם לא עשו זאת. התכנון החדשני בתוך הפרט מקטין את ההשפעה של בלבול על ידי משתנים בלתי מודדים.
גם ברמת האוכלוסייה וגם בניתוחים בתוך הפרט עולה כי טיפול פרמקולוגי ב- ADHD היה קשור להפחתה בהתרחשותן של כל הפציעות הבלתי מכוונות, כמו גם לפגיעה מוחית טראומטית בקרב צעירים יותר (6-15 שנים) ומעלה קבוצות גיל 16–19. הממצאים היו איתנים לסדרת ניתוחי רגישות שבוצעו בכדי לבחון את רמת הדיוק והחוזק של ממצאים אלה תחת שינויים בתנאים. אף אחד מהניתוחים לא סתר את הממצא המרכזי כי טיפול פרמקולוגי ב- ADHD מגן מפני פגיעות לא מכוונות.
מחקר זה גדול יותר ממרבית הניסויים הפסיכיאטריים, שאפשרו בדיקה של פגיעות שלא מכוונות בקרב תת-קבוצות שלא נבדקו בעבר. גם למטא-אנליזה שנערכה לאחרונה על מספר רב של מחקרים לא היה גודל מדגם מתאים כדי לבחון האם היתרונות חלו על פני גיל, מין וסוג הפגיעה. עיון בסוגיית ההשפעה התרופתית על פגיעות שלא בכוונה מעוגן היטב למערכות נתונים של ביטוח, כדי להימנע מטעויות שיטתיות ואקראיות הטמונות במחקרים תצפיתיים.
ממצאים חשובים אלה של Ghirardi et al. מדגישים את החשיבות לטיפול התרופתי ב- ADHD בהגנה מפני פגיעות לא מכוונות ומציעים פוטנציאל לפסיכיאטרים של ילדים ומתבגרים להשתמש בנתונים אלה כדי להמתיק את המסר שלהם למטופלים ולהורים על החשיבות הקפדה על תכניות הטיפול התרופתי להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). גישת הניתוח שננקטה במאמר זה עשויה לשמש גם תנופה לשימוש בנתוני תביעות ביטוח, לזיהוי ליקויים בדבקות המטופלים המגבירים את הסיכון להפסקת המשך המרשמים ועלייה בעקבותיה בפציעות לא מכוונות. כפסיכיאטרים מונעים וסנגורים לילדים ומתבגרים נצטרך לעסוק בפתרון בעיות ברמת מערכת הטיפול בכדי לשפר את הנגישות ואיכות הטיפול בבני נוער עם ADHD ובכך למנוע פציעות על ידי עידוד ציות וגישה לתרופות שנקבעו ל- ADHD .

הערותיי: מאמר מערכת של JAACAP חשוב מאד. מעביר מסר לרופאים העוסקים בטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בבני נוער, במידה והם נוטים לקחת סיכונים יש לשקול גם טיפול תרופתי ל- ADHD, כדי למנוע במידת האפשר פציעות לא מכוונות.

מחקרים מראים כי סטודנטים עם ADHD עשויים לחוות אתגרים משמעותיים

Research finds college students with ADHD are likely to experience significant challenges, George DuPaul, Prof. Psychology, Lehigh University Bethlehem, Pennsylvania, J. of Clinical Child & Adolescent Psychology, Feb 23, 2021

באחת הבדיקות המקיפות ביותר על סטודנטים עם הפרעות קשב והיפראקטיבית (ADHD) שנערכו אי פעם, נמצא שמחקרים חדשים מאשרים כי סטודנטים עם ADHD מתמודדים עם אתגרים משמעותיים בכל ארבע שנות הלימוד במכללה, ומנבאים דרכים לשפור תוצאות אקדמיות.
לפי מחקר שנערך ב UCLA בשנת 2017, סטודנטים עם ADHD מהווים כ- 6% מאוכלוסיית הסטודנטים ומייצגים את סוג ההפרעה הנפוצה ביותר שנתמכת על ידי המכללה. אך האם סטודנטים אלו מקבלים מספיק תמיכה אקדמית ממוסדותיהם? למרות שכיחות ADHD בקרב סטודנטים,היו מעט מחקרים שהתמקדו כיצד ADHD משפיעה על המעבר לקולג' והצלחה אקדמית מתמשכת.
מחקר חדש של ג'ורג' דופול, פרופ' לפסיכולוגיה מאוניברסיטת Lehigh, מאשר כי סטודנטים עם ADHD מתמודדים עם אתגרים להצלחה ולסיום המכללה, וחוזים כיצד ניתן לשפר את ההצלחה בלימודים.
המחקר, מסלולים אקדמיים של סטודנטים במכללה עם וללא ADHD: מנבאים תוצאות של 4 שנים. זו אחת הבדיקות הגדולות והמקיפות ביותר על סטודנטים במכללות עם ADHD שנערכו אי פעם, הראשונה שבדקה באופן שיטתי את תפקודם של סטודנטים לקשב וריכוז לאורך 4 שנות לימוד.
סטודנטים במכללות עם ADHD עשויים לחוות קשיים אקדמיים משמעותיים לאורך שנות לימודיהם בקולג', ונמצאים בסיכון גבוה יותר מהממוצע לנשירה מהמכללה וזקוקים לתמיכה אקדמית לפני ההתחלה ובמהלך שנות לימודיהם במכללה.
באמצעות הערכות פסיכולוגיות וחינוכיות שנתיות של יותר מ -400 סטודנטים במכללה, שמחציתם זוהו עם ADHD, החוקרים העריכו תוצאות אקדמיות מרובות כולל ממוצע הציונים (GPA – grade point average) לפי סמסטר, התקדמותם לקראת סיום לפי שנת לימודים, כישורי לימוד דווחו עצמית על פי שנת הלימודים האקדמית ואפשרות פליטתם מהמכללה. המחקר בן ארבע השנים כלל משתתפים סטודנטים ממכללות בצפון קרוליינה, פנסילבניה, אוניברסיטת להי, ורוד איילנד.
החוקרים מצאו כי בממוצע, סטודנטים עם ADHD קיבלו ציונים הנמוכים בחצי מרמת הציונים של חבריהם וכי פער זה היה קיים בכל ארבע השנים. בנוסף, התוצאות הראו כי סטודנטים במכללות עם ADHD היו בסיכון נמוך משמעותית להישאר רשומים במכללה לאורך סמסטרים.
הפתיע לראות את החסר האקדמי הגדול שחוו סטודנטים במכללות עם ADHD מכיוון שאלו סטודנטים שהיו להם הכישורים לסיים בהצלחה את בי"ס התיכון ולקבל תואר בוגר מכללה או אוניברסיטה של ארבע שנים. החוקרים הופתעו כי ציפו לירידות קטנות יותר בביצועיהם האקדמיים בקולג'.
למרות שתרופות לא שיפרו משמעותית את התוצאות הלימודיות, החוקרים מצאו כי ישנם כמה משתנים שניבאו הצלחה אקדמית לתלמידים עם ADHD, בכללם פחות תסמיני דיכאון, כישורי תפקוד מנהלי טוב יותר, כמו תכנון וניהול זמן וקבלת התאמות לימודיות בבית ספר תיכון וכן שירותי תמיכה אקדמיים במכללה.
החוקרים מקווים שהממצאים יעניינו משרדי מוגבלויות במכללות; אנשי מקצוע בתחום בריאות הנפש שעובדים עם סטודנטים במכללות;סגל השכלה גבוהה; כמו גם אנשים עם ADHD ובני משפחותיהם.
ממצאי המחקר מדגישים את החשיבות: למתן שירותי תמיכה אקדמיים לסטודנטים עם ADHD לפני בחינות בגרות בתיכון; לצורך החיוני בשיפור כישורי תפקוד מנהלי אצל סטודנטים אלה; ואת הצורך לסקור את הטיפול בסימפטומים דיכאוניים שחווים סטודנטים עם ADHD.

הערותיי: הצלחה או אי הצלחת סטודנטים בלימודים אקדמיים תלויה בהרבה גורמים ולא רק אם יש לסטודנט או אין לו הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
אלף, בראש וראשונה המשפיע העיקרי להצלחה בלימודים זו מנת המשכל של הסטודנט (IQ), גורם נוסף שמשפיע זה אם לסטודנט יש לקויות למידה או אין. כלומר סטודנט עם ADHD ללא לקויות למידה ומנת משכל גבוהה, יגיע להישגים טובים יותר באקדמיה מאשר סטונט עם ADHD ועם לקויות למידה ומנת משכל לא גבוהה. זו נקודה עיקרית שבמחקר לא נתנו עליה את הדעת.
בית, המצב שונה בתכלית אם לסטודנט יש ADHD מלווה בהפרעות נפשיות נלוות כמו חרדה או דיכאון, אחרת מסטודנט עם ADHD בדרגת חומרה קלה (ראה דרוגי ל-ADHD) הפוגעת בקשב, ריכוז ותשומת לב. במקרה של ADHD קל טיפול תרופתי מסייע לסטודנט להצליח מאד בלימודיו באקדמיה, ומאפשר לו להגיע לרמת היכולות של האינטליגנציה שלו; בעוד סטודנט עם ADHD והפרעה נפשית נלווית יש לטפל בהפרעה הנפשית ולאחר שמאזנים אותה, טיפול תרופתי ל- ADHD יעזור גם כן להגיע להישגים באקדמיה.