בטיחות הטיפול במתילפנידאט לטווח ארוך בהפרעת קשב וריכוז/היפראקטיביות בגיל הרך

מאמר מערכת בנושא בטיחות הטיפול במתילפנידאט לטווח ארוך ב HD/ADD בגיל הרך
Editorial: On the Safety of Long-term Methylphenidate Treatment of ADHD in Early Childhood, Benedetto Vitiello MD, Article in Press, JAACAP 2021

הביטויים הקליניים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (HD/ADD) מופיעים לעיתים קרובות לפני גיל 6 שנים, והתחלה מוקדמת יכולה להעיד על מהלך קליני ניכר וחמור יותר. בהתחשב בכך שהפרעת קשב שאינה מטופלת יכולה להשפיע לרעה על ההישגים החינוכיים והתפקוד החברתי, טיפול מוקדם עשוי להביא לתוצאות טובות יותר לעתיד. עבור קבוצת גיל זו, ההמלצה הנוכחית מהנחיות קליניות של מומחים בהפרעות קשב והיפראקטיביות היא ניהול טיפול התנהגותי כטיפול קו ראשון. מכיוון שיש רק מידע מוגבל על ההשלכות הבטיחותיות האפשריות של טיפול תרופתי ארוך טווח בגילאים צעירים, השימוש במתילפנידאט שמור למקרים עם פגיעה של תסמיני ADHD שאינם מגיבים להתערבות פסיכו-חברתית.
למתילפנידאט אין אישור רגולטורי לילדים מתחת לגיל 6, אך נתונים מבוקרי פלצבו תומכים ביעילותו גם אצל ילדים צעירים יותר, אם כי בגודל השפעה קטן יותר וסבילות נמוכה מזו שנצפתה אצל ילדים גדולים יותר. מתילפנידאט אכן משמשת לעתים קרובות מחוץ לתווית בטיפול בילדים עם ADHD בגילאי 3 עד 5 שנים. מכיוון שהפרעת קשב היא מצב כרוני, הטיפול נמשך בדרך כלל במשך שנים. אולם מעט ידוע על ההשפעות ארוכות הטווח של חשיפה מוקדמת רציפה לתרופות ממריצות. המחקר לטיפול ב- ADHD בגיל הרך (PATS) כלל שלב תחזוקה של 10 חודשים בו טופלו 140 ילדים במתילפנידאט עם שחרור מיידי. התוצאות הראו פרופיל בטיחות תואם איכותית לזה שנראה אצל ילדים גדולים יותר, אך עם רגישות רבה יותר לתופעות הלוואי של התרופה.
במחקר הנוכחי של Childress et al. הוסיפו לנתונים המוגבלים כיום על טיפול לתקופה ארוכה על ידי דיווח על מחקר פרוספקטיבי שנמשך 12 חודשים בקרב 90 ילדים הסובלים מ- ADHD שהחלו בטיפול מתילפנידאט ארוך טווח בגילאי 4 עד 5 שנים. משתתפי המחקר למרות הטיות בחירת המדגם המהותיות בעיצוב מחקר זה, אשר לא כללו ילדים עם אי סבילות חריפה לתרופות, המחקר מספק נתונים שימושיים המאשרים ומרחיבים על דיווחים קודמים. שני מאפיינים עיקריים המבדילים מחקר זה הם השימוש בתכשיר המורחב של מתילפנידאט ומינון יומי גבוה יותר.
תופעות הלוואי המדווחות תואמות בדרך כלל את פרופיל הסבילות של תרופות ממריצות (סטימולנטים) אך עם נטייה גדולה יותר של הילדים להציג תופעות לוואי רגשיות כגון עצבנות וחוסר יציבות. ירידה בתיאבון, כאבי בטן, כאבי ראש, נדודי שינה, סטריאוטיפים, טיקים, ועצבנות רגשית ידועים כתופעות לוואי אפשריות של תרופות ממריצות (סטימולנטים).
הערכה מדויקת של השכיחות האינדיבידואלית של תופעות אלה אינה אפשרית בהיעדר השוואת פלסבו. בסך הכל, סבילות לקויה, בעיקר עקב ירידה בתיאבון וירידה במשקל, הובילה להפסקת הטיפול ב-11% ממשתתפי המחקר, שיעור גבוה מ-5% המדווחים במחקר PATS.
המינון היומי הממוצע של מתילפנידאט היה 1.6 מ"ג/ק"ג, שהוא גדול מ-0.92 מ"ג/ק"ג בתחזוקה של PATS למשך 10 חודשים. חשוב לציין כי המחקר של צ'יילדרס וחב'. מתעד שונות ניכרת בסבילות למתילפנידאט. ילדים שקיבלו עד 15 עד 20 מ"ג ליום היו בעלי שיעור הפסקה גבוה יותר מאשר עמיתים שטופלו ב- 50 עד 60 מ"ג ליום.
מסיבות שעדיין אינן מובנות, חלק מהילדים רגישים במיוחד להשפעות השליליות של תרופות ממריצות, וחוסר סבילות זה יכול למנוע התאמות מינון כלפי מעלה או יכול להוביל להפסקת הטיפול. במינונים הגבוהים יחסית שנעשה בהם שימוש במחקר זה, ירידה במשקל הייתה תכופה שהשפיעה על 1 מכל 6 ילדים מטופלים. חלה ירידה במשקל הממוצע ובגדילת הגובה. למרות שההשפעה של טיפול בסטימולנטים על המשקל היא בדרך כלל חולפת ויכולה להיות בעלת רלוונטיות קלינית קטנה לילדים הסובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר.
ההשפעה על הגובה יכולה לעורר יותר חששות בגלל ההתמדה האפשרית בטיפול מתמשך והסיכון לתופעות שליליות להשפעה על השגת הגובה הסופי.
המחקר תיעד גם את ההשפעות הקרדיווסקולריות של מתילפנידאט, עם עלייה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הדיאסטולי ומקרה אחד של טכיקרדיה שגרמה להפסקת הטיפול. בילדים גדולים יותר, מתילפנידאט נקשר לעלייה בלחץ הדם הסיסטולי, אך לא הדיאסטולי. בסך הכל, שיעור יתר לחץ הדם היה 6.7%, אך ייחוס סיבתי לטיפול אינו ודאי ללא קבוצת פלסבו. לבסוף, בקנה אחד עם נתונים קודמים, המחקר מאשר כי מתילפנידאט נותר טיפול יעיל כאשר משתמשים בו לטווח הארוך לילדים צעירים עם ADHD.
יחדיו, נתונים אלה מביאים תמיכה נוספת לחשיבות של טיפול אינדיבידואלי בקפידה ומעקב, בנוסף להשפעות הלוואי הגלויות הידועות של ממריצים (למשל אובדן תיאבון, נדודי שינה, כאבי ראש), גם ההשפעות העדינות ולעיתים קרובות סמויות על גדילה, לחץ דם וקצב לב.

הערותיי: אלף, אני מסתייג ממתן מינון גבוה של סטימולנטים לילדי גן כפי שמדגישים במחקר זה, כאשר מינון גבוה מניסיוני גורם ליתר תופעות לוואי, ומינונים נמוכים בד"כ עושים את העבודה.