תרופות בשימוש בתחלואות נלוות בבני נוער הסובלים מהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD)

Medication Use in the management of comorbidities among Individuals with Autism Spectrum Disorder From a Large Nationwide Insurance Database, Aliya G. Feroe, JAMA pediatrics June 7, 2021

שאלת המחקר: כיצד משתמשים בשנים האחרונות הרופאים האמריקאים בתרופות השונות לניהול סימפטומים ותחלואה נלווית של הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD)?
ממצאי המחקר הזה מבוסס על אוכלוסייה של 26,722 בני נוער עם ASD בארה"ב שהעריך בדיעבד את התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לטיפול בסימפטומים ובמחלות נלוות במהלך 6 שנים. סוג התרופות ותדירותן השתנו במידה ניכרת, בהתאם לתחלואה הנלווית שאובחנה, ושיטת התרופות האישיים השתנו לעתים קרובות בתוך סוגי התרופה לאורך זמן.
המשמעות היא שילדים רבים עם ASD עוברים טיפול במגוון רחב של תרופות על בסיס ניסוי, וכתוצאה מכך משתנים בתכיפות סוגי התרופות לאורך הזמן כשרופאים מנסים לנהל סימפטומים ותחלואה נלוות.

חשיבות המחקר למרות שאין טיפול תרופתי ספציפי להפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) עצמו, טיפולים התנהגותיים ותרופתיים שימשו להתמודדות עם הסימפטומים והתחלואה הנלווית. הבנה טובה יותר של התרופות המשמשות לניהול מצבים נלווים באוכלוסייה ההולכת וגדלה היא קריטית; עם זאת, רוב המחקרים הקודמים היו מוגבלים בגודל, משך הזמן והיעדר ייצוג רחב. במחקר זה השתמשו במאגר מידע ייצוג ארצי כדי לחשוף מגמות בשכיחות של מצבים משותפים ושימוש בתרופות בניהול סימפטומים ותחלואה נלווית לאורך זמן בקרב אנשים בארה"ב עם ASD.

תוצאות המחקר בקרב 72,226 ילדים עם ASD שנכללו בניתוח (77.7% גברים; גיל [SD] ממוצע, 14.45 [9.40] שנים), פוליפארמצי ( polypharmacy ) הייתה שכיחה, שנעה בין 28.6% ל -31.5%. המרשמים של בני נוער השתנו לעתים קרובות בתוך קבוצת סוג התרופה, ולא בין הסוגים. תדירות המרשם של תרופה ספציפית השתנתה במידה ניכרת, בהתאם לאבחנה המתקיימת ובמקביל של תחלואה נלווית נתונה. מתוך 24 התרופות שנבדקו, 15 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% למצבי הפרעת מצב רוח; ו -11 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% להפרעת קשב וריכוז (ADHD); עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, שתי התחלואות השכיחות ביותר היו שילוב של ADHD (11.6%-17.8%) והפרעת חרדה (13.1%-30.1%).

היסטוריה רפואית של ASD
בשנת 2016, כ -1.9% (1 מכל 54) מילדי ארה"ב בגיל 8, אובחנו כסובלים מהפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD), והשכיחות עלתה מאז. צמיחה זו עוררה מאמצים רחבים יותר להבין לא רק את שכיחות המחלה, אלא גם את תחלואה נלווית וטיפולים תרופתיים תואמים. ניהול ASD התמקד בעיקר בהתערבויות התנהגותיות וחינוכיות, המטפלות בחסרונות ליבה בתקשורת החברתית ובדפוסי התנהגות החוזרים על עצמם. למרות שהתערבות תרופתית אינה מיועדת לביטול נכות הקשורה ל- ASD, תרופות יכולות לטפל בסימפטומים של ASD ומצבים המתרחשים במקביל, כולל מוגבלות שכלית, עיכובים בשפה, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), חרדה, דיכאון, עצבנות, עצבנות, התנהגות מתריסה והפרעות שינה. לפחות 83% מהילדים והמתבגרים הסובלים מ- ASD בארה"ב סובלים לפחות מהפרעה התפתחותית אחת, ו -70% מראים מצב פסיכיאטרי משותף.
בסיכום, תרופות פרמקולוגיות המשמשות לטיפול בחולים עם ASD מתחלקות ל-3 קטגוריות רחבות, שכל אחת מהן מבוססת על סימפטומים ממוקדים: (1) חרדה ורוגז; (2) היפראקטיביות, אימפולסיביות והפרעות קשב וריכוז; (3) הפרעות במצב הרוח וחרדה, כולל הפרעת דיכאון מג'ורי והפרעה אובססיבית-כפייתית.

התרופות העיקריות לטיפול
בהפרעת אוטיזם (ASD) והפרעות קשב (ADHD) הן ביחוד  מקבוצת הסטימולנטים, אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות מייצבי מצב רוח, בנזודיאזפינים, אנטי חרדות והיפנוטיות. שיעורי המרשם של תרופות אלו לחולים עם ASD לא נקבעו בבירור . מחקרים מסוימים העריכו כי 30% עד 50% מהחולים עם ASD טופלו בתרופה אחת לפחות. עם זאת, הערכות אלה עשויות להיות לא אמינות מכיוון שהן נגזרו ממחקרים שתלויים בעיקר בסקרי מטופלים; לא שוכפלו לאחר שינויים בקריטריונים לאבחון ASD; ו/או לפני הקמת חוק טיפול במחירים נוחים ושינויים משמעותיים אחרים בכיסוי תרופות מרשם. שיעור המרשמים של ממריצים לטיפול ב- ADHD ו- ASD עלה פי 5 מ-1990 עד 2001

רופאים המטפלים בחולים עם ASD
מתמודדים עם אתגרים של ניהול המחלה העיקרית, כמו גם מצבים רפואיים משותפים, ותיאום עם אנשי מקצוע בתחום החינוך והחברה לספק טיפול הוליסטי. יתר על כן, עיסוק בקבלת החלטות משותפת עם מטופלים ומשפחות לסוג הטיפול  הרפואי ולתמיכה בהם לאורך זמן, יוצר לחצים נוספים לרופאי הטיפול הראשוני. עבודות אחרונות תיארו הפחתה בחשיבות אבחנתית, לפיה הרופאים משלבים בין תכונות ASD של חולים לסימנים של תחלואה נלווית, ולהיפך. התנהגות כזו יכולה להשפיע על סוגי טיפול תרופתי מורכבים לניהול מצבים אלה. משערים כי הקשיים בניהול הולם של הסימפטומים של ASD תורמים לשונות רבה בשימוש בטיפול תרופתי, אפילו עבור חולים שאובחנו עם מצבים משותפים.
מחקרים קודמים על מצבים משותפים ושימוש בתרופות פסיכוטרופיות באנשים עם ASD, אם כי אינפורמטיביים, הוגבלו לאוכלוסיות מחקר אזוריות קטנות יותר. מטרת המחקר הייתה להעריך את עקביות מרשמי התרופות לסימפטומים ולמחלות נלוות הקשורות ל- ASD תוך שימוש בנתוני תביעות ביטוח בארה"ב ולקבוע את היקף האמיתי של הנטל המשני של המחלה ולזהות דפוסים בטיפול תרופתי שיכולים ליידע ​​על טיפול קליני.
מגמות בשימוש בתרופות
בכל שנה נתונה מרבית האנשים קבלו רק אחת מהתרופות שהוערכו במחקר הנוכחי (40.6%), ומספרם יורד שקיבל מרשם של 2 (29.1%), 3 (16.9%), 4 (7.9%) , או 5 (3.4%) תרופות המחקר פוליפארמיה (≥3 תרופות בו זמנית) נע בין 28.6% ל -31.5%.
עבור ילדים שנרשמו לאורך כל תקופת המחקר בת 6 שנים, סוג תרופה בודדת הראו שינוי  תכופות מדי שנה. לילדים  נרשמו תרופות מאותה סוג תרופות (למשל, פלוקסטין הידרוכלוריד לאסציטלופראם אוקסלט) ולאחר מכן עברו לסוגי תרופות אחרים (למשל, מפלוקסטין לאריפיפראזול) או שהופסקו כל התרופות. למרות שונות באנשים הספציפיים שהשתמשו בתרופה מסוימת בכל עת, המספר הכולל של ילדים שקבלו תרופה במחקר זה במהלך שנה נתונה נשאר עקבי יחסית. לדוגמה, המספר הכולל של אלה שקבלו מתילפנידאט עבר מ-832 בשנת 2014, ל-850 בשנת 2015, 899 בשנת 2016, 863 בשנת 2017, ו-838 בשנת 2018. בסך הכל, מספר אלה שקיבלו מתילפנידאט השתנה ב- 0.7% בלבד.
ניתוח תחלואה נלווית והטיפול בהן
בכל קבוצות התרופות השכיחות של הפרעות המופיעות במקביל נעה מאוד, בהתאם לסוג ההפרעה ולתרופות שנקבעו . אצל 2.1% מהאנשים שקיבלו guanfacine, למשל, היה פרק של הפרעה דיכאונית חמורה, ואילו אותו הדבר נכון לגבי 26.4% מהאנשים שקיבלו בופרופיון הידרוכלוריד. באופן דומה, שכיחות הפרעת החרדה נעה בין 6.2% (מאלה שקבלו סודיום divalproex) ל-35.2% (מאלה שקיבלו fluoxetine). הסוג המשולב של הפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות הופיע אצל 4.9% מהאנשים עם ASD שטופלו ב- alprazolam עד ל-56.4% שקיבלו dexmethylphenidate hydrochloride. לבסוף, אפילפסיה אובחנה ב-1.1% מאלה שקיבלו אססיטלופרם וב-31.8% שטופלו באוקקרבזפין.
נראה כי מצבים מסוימים המתרחשים במקביל קשורים להרבה מהתרופות שנבדקו במחקר זה. ב-15 מתוך 24 קבוצות תרופות שנבדקו במחקר זה, ל-15% או יותר מהאנשים בקבוצה הייתה הפרעת חרדה לא מוגדרת, נוירוזה של חרדה או הפרעת דיכאון מג'ורי. ב -11 מתוך 24 קבוצות תרופות, ל-15% או יותר מהאנשים הייתה סוג של הפרעת קשב וריכוז (היפראקטיבי, לא קשוב ו/או משולב).
עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, תחלואה נלווית נפוצה כללה הפרעות קשב וריכוז מסוג ADHD המשולבות. הפרעות קשב וריכוז מהסוג המשולב היו קשורות ל-17.2% מאלה שלקחו aripiprazole; 17.8% מאלו שנטלו quetiapine ו-11.6% מאלה שלקחו risperidone. הפרעת חרדה הייתה קשורה ל-16.1% מאלה שלקחו aripiprazole;   30.1% מאלה שנטלו quetiapine; ו-13.1% מאלה שלקחו risperidone.
עבור מטופלים הנוטלים ממריצים (סטימולנטים), שכיחות הפרעת קשב וריכוז (ADHD) השתנתה מאוד לפי תרופות וסיווג ADHD. סוג ADHD משולב נקשר לאלה הנוטלים את התרופות הבאות להפרעת קשב וריכוז: אמפטמין (52.2%), אטמוקסטין הידרוכלוריד (43.8%), דקסמתילפנידאט (56.4%), דקסטרואמפטמין (48.0%), ליסדקסאמפטמין דימסילאט (49.1%) ומתילפנידאט (52.9%) ).
להפרעת קשב מסוג ADD קשורה בשיעור גבוה של מטופלים הנוטלים: אמפטמין (43.3%), אטמוקסטין (42.3%), דקסמתילפנידאט (43.1%), דקסטרואמפטמין (40.0%), ליסדקסאמפטמין (45.6%) ומתילפנידאט (44.1%).
לשם השוואה, ADHD מסוג היפראקטיבי, היה קשור לממדים הבאים של אנשים הנוטלים תרופות ל- ADHD: אמפטמין (31.8%), אטמוקסטין (27.7%), דקסמתילפנידאט (34.0%), דקסטרואמפטמין (36.0%), ליסדקסאמפטמין (32.6%) ומתילפנידאט (33.7%).

לסיכום, מסקנות ורלוונטיות מחקר זה הוכיח שונות ניכרת בשימוש בתרופות מרשם על ידי רופאים אמריקאים לניהול סימפטומים ומחלות נלוות הקשורות ל- ASD. ממצאים אלה תומכים בחשיבותו של מעקב מוקדם ומתמשך אחר מטופלים עם ASD ומצבים רפואיים משותפים ומציגים לרופאים תובנה לגבי הטיפולים הממוקדים הנפוצים ביותר לניהול מצבים המתרחשים במקביל. מחקר ומאמצי מדיניות עתידיים הם קריטיים להערכת המידה שבה ניהול תרופתי של תחלואה נלווית משפיע על איכות החיים והתפקוד של חולים עם ASD תוך המשך ייעול ההנחיות הקליניות, על מנת להבטיח טיפול יעיל לאוכלוסייה ההולכת וגדלה.