שאלת רופא ילדים: האם לטפל בסטימולנטים לילד עם ADHD וסיפור משפחתי קרדיאלי?

On Mon, Nov 29, 2021 שאלת רופא ילדים:
אודה לעצתכם: בן 7 שנים וחודשיים, תלמיד כתה ב רגילה. חווה קשיי למידה וקשיי הסתגלות למסגרת הכיתה, אבחנה ADHD. גם בבית מתקשה לשבת ולהתמקד במשימות. לדברי האם בביה"ס חווה בעיקר היתקלויות עם המורה ואין למידה משמעותית. בכתה א – בעיקר קורונה, זום. בגן – לדברי האם לא היו קשיים בהשתלבות, אבל קיבל המלצה למורת שילוב קבוצתית. בביה"ס מקבל מורת שילוב קבוצתית מכתה א. הופנה לקרדיולוג ילדים ב 11.7.21 עפ"י בקשת נוירולוגית ילדים, שהמליצה על טיפול בריטלין, מותנה באישור קרדיולוג, עקב סיפור משפחתי של Sudden Cardiac Death. נבדק ע"י קרדיולוג ילדים שאבחן באוושה סיסטולית אינוסנטית אקג תקין אקו תקין הקרדיולוג מבקש להשלים את הבירור ע"י הולטר ומבחן מאמץ. בינתיים שנת הלימודים עוברת והילד מחוץ לעניינים… האם הבדיקות הנ"ל הן הכרחיות לפני טיפול בסטימולנטים במקרה הנ"ל? תודה על עצתכם, רופא ילדים.

תשובת ד"ר שלומי ענתבי: שלום רב,
א. אני מסכים עם הקרדיולוג אשר מבקש לבדוק את כל האפשרויות הקרדיולוגיות לאור ההיסטוריה המשפחתית, לפני מתן סטימולנט. במקרי
ב. במקרים כאלה יש להיות זהירים ולנקוט בכל אמצעי הזהירות. מה עוד שטיפול תרופתי במקרה זה המתואר אינו דחוף וייכן לא הכרחי כי אין לו הפרעת קשב חמורה עם הפרעות התנהגותיות קשות המחייבות טיפול תרופתי בהקדם.
ג. לתשומת הלב, כשבכיתות נמוכות א' – ג' ילד מתקשה בלימודיו בהסתגלות לקריאה, כתיבה, הבנת הנקרא וחשבון או באחד מהם, אזי יש כאן "לקות למידה".
ד. לקות למידה גורמת לקשיי למידה ובעקיפין לסימפטומים של הפרעת קשב, בייחוד אם הלקות בהבנת הנקרא, כי אז לא מבין בכיתה ומשתעמם, מתנתק וחולם בהקיץ וכו', ובי"ס ממהר לשלוח לאבחון.
ה. אפשרות נוספת לקשיים בלימודים, במידה ומנת המשכל שלו נמוכה, גם אם היא בגבול הנורמה הנמוך (90), אזי זה הגורם העיקרי לפגיעה בלימודים.
ו. הילד זקוק בשלב זה להערכה מדויקת לפי השלבים הנ"ל, בד בבד עזרה מרבית בלימודים לפי צרכיו, זה מה שנדרש לילד. כאשר במקרי קיצון נדרשת מסגרת לימודית המתאימה לו כמו כיתה קטנה.
ז. רק במידה ובלימוד פרטני יסתבר שגם אינו קשוב, ויש הסחות דעת והתנתקות, אז יש לשקול בכובד ראש טיפול תרופתי על מנת למנוע פער לימודי, כאשר יש לקחת בחשבון את יכולותיו (מנת משכל).
ח. במקרה כזה אם לא יוכל לקבל סטימולנטים יש תרופות של הפרעות קשב נון-סטימולנט ואחרות המצויות בקופות חולים.
בהצלחה, שלומי ענתבי.

פרופ' נתן גדות Mon, Nov 29
לשלומי ענתבי. shlomi antebi shlomiantebi@gmail.com

שלומי שלום, מסכים עקרונית לכל מה שכתבת עם הדגשה על לקות למידה . כמוך אני מציע להמנע !! מכל תכשיר שיש לו השפעה אפילו מזערית על המערכת הקרדיווסקולארית . אפילו סטרטרה משפיעה לעיתים על לחץ דם. אצלנו במעייני הישועה אנו מקדימים לכל תחילת טיפול בסטימולט ספירת דם ,תפקודי כבד ו ekg . בילד הנדון חשוב מאד שיעבור אבחןן פסיכודידקטי כדי להתאים טוב יותר הוראה מתקנת ובמקרה הצורך טיפול ריגשי .
חנוכה שמח ותודה שאתה טורח ללא לאות לעדכן את קוראיך . פרופ' נתן גדות.

האם יש סיכון קרדיאלי בטיפול מתילפנידאט ב ADHD

מחקר חדש: אי בטיחות קרדיווסקולרית של פסיכוסטימולנטים בילדים עם ADHD?

פורסם בתאריך 11 ביולי 2015
CARDIOVASCULAR SAFETY OF PSYCHO STIMULANTS IN CHILDREN WITH ADHD: FINDINGS     FROM A POPULATION-BASED COHORT STUDY, SOREN DALSGAARD, JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY

מחקר לאומי מדנמרק במדגם מבוסס-אוכלוסייה על ילדים ובני נוער שאובחנו בהפרעת קשב (ADHD), כדי לבחון אם תרופות ממריצות קשורות עם אירועים קרדיווסקולריים (של לב וכלי דם).
מחקר אורך, פרוספקטיבי של כלל הילדים שנולדו בדנמרק בשנים 1990-1999, מנתונים ארציים. סיכון (HR) לאירועי לב וכלי דם נאמדו באמצעות רגרסיה מותאמת לגורמי סיכון ידועים אחרים.
באוכלוסיית מחקר של 714,258 (מכלל התושבים 6,767,982) שהשתמשו בתרופות סטימולנטים נמצא כי העלו את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים [HR = 1.83 מתואם (1.10-3.04)].
ב-8,300 ילדים עם הפרעות קשב (ADHD) שקיבלו סטימולנטים נמצא שהגדילו את הסיכון לאירועי לב וכלי דם [HR = 2.20 מתואם (2.15-2.24)], גם לאחר התקנון למספר משתנים אפשריים.
זהו מחקר ארצי ראשון על בטיחות הלב וכלי הדם של תרופות ממריצות בילדים ובני נוער, והוא מייצג מחקר מעקב פרוספקטיבי הארוך ביותר. אירועי לב וכלי דם היו אמנם יחסית נדירים, אך סיכוי גבוה פי שניים במשתמשים בממריצים מאוכלוסיה שאינם משתמשים, הן בקרב האוכלוסייה הלאומית הכוללת (סיכון גבוה פי 1.8),והן בילדים ובני נוער עם ADHD (סיכון גבוה פי 2.2).
תוצאות המחקר מראות סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם בילדים ובני נוער עם הפרעות קשב (ADHD) הקשורים לטיפול בסטימולנטים. המחקר מצביע על קשר ישיר בין תופעות לוואי קרדיווסקולריות לבין מינון תרופת סטימולנט ומשך זמן הטיפול והפסקת הטיפול עם סטימולנטים.
המסקנות הקליניות של החוקרים: "בהשוואה למחקרים אחרים, לממצאים שלנו יש משמעות לבריאות הציבור, ביחוד בתקופה זו בה גדל השימוש בתרופות פסיכוסטימולנטים בילדים ובני נוער. הממצאים שלנו יכולים להיות רלוונטיים להנחיות הקליניות הבינלאומיות העתידיות, בהקשר להמלצות בשימוש במינונים גבוהים של מתילפנידאט (ריטלין וקונצרטה), ובהיבט להמלצה להמשך הטיפול גם בעת חופשות בית ספר (קיץ וחגים)."
הערותיי: זה מחקר גדול וארוך מאד רציני ואמין עם מתודולוגיה ראויה. מחקר חשוב מאד עם השלכות קליניות מועילות. המחקר מצביע על אפשרויות תופעות לוואי קרדיווסקולריות בילדים ובני נוער הנוטלים תרופות פסיכוסטימולנטים. כיום ההנחיות הקליניות של האקדמיה האמריקאית לקרדיולוגיה ולפדיאטריה סברו לאור מחקרים שעלול להיות סיכון קרדיווסקולרי בנטילת סטימולנטים רק במקרים שיש פגיעה לבבית, הפרעות קצב לב ויתר לחץ דם, ובמקרים כאלה יש להימנע מטיפול בסטימולנטים. בא מחקר זה ארוך מאד ומוכיח שיש יותר תופעות קרדיווסקולריות בנטילת סטימולנטים גם בילדים ללא פגיעה לבבית. לפיכך מסקנות החוקרים במחקר שלפנינו סבורים שיש לשקול לעדכון ההנחיות הקליניות בהקשר זה. מעבר לכך, במחקר נמצא עוד, שככל שמינון תרופות הסטימולנטים שמקבלים הילדים גבוה יותר, ומשך הזמן שהם מקבלים ארוך יותר – כך גדול יותר הסיכון לתופעות קרדיווסקולריות. לכן החוקרים ממליצים לשקול שינוי המינונים המרביים הניתנים, וכמו כן להימנע מלקיחת תרופות סטימולנטים בחופשות בי"ס.
מנסיוני הקליני אני מוצא שהמלצות אלה הן נכונות, ומספר פעמים רב שילדים מגיעים אלי עם תופעות לוואי לאחר שקבלו מינונים גבוהים של ריטלין וקונצרטה. גם בחופשות הקייץ וחגים אני ממליץ תמיד, לאור ניסיוני הקליני, שאם אין הכרח רפואי רצוי לא לקחת מתילפנידאט. על דברים אלה כתבתי והדגשתי פעמים רבות באתרי, בהרצאות, ובהדרכת רופאים. והנה בא מחקר גדול זה ומוכיח שכך ראוי לעשות. לצערי, עדיין אני נוכח במגמה של מתן מינונים גבוהים (כאלה שטוענים "תופעות לוואי בגלל מינון נמוך"), והמלצה להמשך טיפול בחופשת הקייץ ובחגים (כי טוענים "צריך להיות רצף טיפולי כדי שיצליח"), ואלה לדעתי שתי טעויות חמורות שעלולות לגרום לנזקים.

האם קיים סיכון קרדיאלי בטיפול עם מתילפנידאט ב ADHD ?

פורסם לראשונה באתרי בתאריך 28 במרץ 2012
בשנת 2005 תחילת הסיפור כאשר ה FDA דיווח על 19 מקרים של מוות פתאומי בצעירים שטופלו עם פסיכו-סטימולנטים להפרעות קשב וריכוז, ונמצאו אבנורמליות קרדיאליות ב 2/3 מהמקרים.
בשנת 2006 הורה ה FDA על קונטרה אינדיקציה במתן פסיכו-סטימולנטים לאלה עם סיכון קרדיאלי. בנוסף נמצא שתרופות ל ADHD יש אפקט אדרנרג'יק העלול לגרום לעליה מתונה, אולם סיגניפיקנטית, של דופק הלב ולחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי. בו בעת נמצא ש 1.8% ממקרי מוות פתאומי קיבלו פסיכו- סטימולנטים. מאידך, מוות פתאומי נמצא בפעילי ספורט פי שלוש יותר מאשר מסטימולנטים. ונמצא כי שיעור התמותה עם סטימולנטים פחות מהשיעור הכללי בארה"ב.
בשנת 2008 האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (AHA), עפ"י קונצנזוס של צוות מומחים מטעמו, הוציא הנחיות, ובהן המליץ לבצע בדיקת א.ק.ג. ובחינת היסטוריה קרדיאלית ובדיקה גופנית, כדי לגלות בעיות היכולות להוביל למוות פתאומי לפני תחילת סטימולנטים. אם כי אנליזה של עלות-תועלת לבדיקת א.ק.ג. רוטינית, לפני מתן מתילפנידאט, הצביעה על תועלת גבולית. לעומת תועלת גבוהה הרבה יותר לא.ק.ג. רוטינה לאנשים הפעילים בספורט.
בשנת 2011 פרסמו שלמן וחבריו שאין הבדל במוות פתאומי ובאריתמיה ונטריקולרית בין משתמשי מתילפנידאט ואלה שלא, על סמך קוהורט רטרוספקטיבי של 128,117 מטופלים במתילפנידאט.
כיום 2012 נמצא בתהליך מחקר של FDA : מעקב אחר חצי מיליון מטופלים עם מתילפנידאט ומיליון לא מטופלים בגילאים: 2-24, 25-64 שנים, כעת סורקים את התוצאות ועדיין אין מסקנות ולא המלצות. ב 26.1.2012 פורסם סקר מעניין של האקדמיה האמריקאית לפדיאטריה (AAP) המצביע שרוב רופאי הילדים בארה"ב אינם מבצעים א.ק.ג. בילדים לפני שמתחילים טיפול עם סטימולנטים להפרעת קשב וריכוז, ומעדיפים לבדוק ברוטינה את הסיפור הקרדיאלי ובדיקה גופנית. למרות שעדיין רבים פרסומי המקרים של סיכון לאירועים קרדיאליים הקושרים לסטימולנטים, ומאידך המלצת AHA לבצע א.ק..ג. לעומת עמדת AAP הגורסת שלרוב הילדים לא נחוץ לבצע א.ק.ג. לפני תחילת טיפול בסטימולנטים.
סקר מדגם מייצג של רופאי ילדים בארה"ב הצביע עוד על:
1. 75% מסכימים שרופא אחראי לידע לפני תחילת טיפול על סכנת מוות קרדיאלי פתאומי.
2. 46% מדווחים שהם דנים עם הפציינטים על הסיכון הקרדיאלי בנטילת סטימולנטים.
3. 93% מסרו כי הם כרוטינה משלימים היסטוריה ובדיקה רפואית כללית.
4. 48% בלבד מסרו שהם מעמיקים בקבלת היסטוריה קרדיאלית ובבדיקה קרדיאלית.
5. 15% בלבד ביצעו בדיקת א.ק.ג. לפני תחילת הטיפול.
6. 71% מסרו שפענוח א.ק.ג. היה המכשול העיקרי עבורם לזהות הפרעות קרדיאליות.
7. 18% דווחו שבחינת היסטוריה ובדיקה קרדיאלית לעומק, היה מכשול עבורם.
8. שני שליש מהרופאים מגלים עניין בהמשך לימוד רפואי בתחום זה.
המסקנה המתגלה בסקר זה שגישת הרופאים שונה ונבדלת בעניין סינון קרדיאלי, והיא משקפת את הסתירות בקווים המנחים, וחוסר בראיות מוכחות באשר לסיכונים הקרדיווסקולאריים הקשורים בסטימולנטים, ונדרשים בדחיפות נתונים לזה.יש צורך במחקרים מדעיים, לזהות פציינטים עם סיכון קרדיאלי גבוה בטיפול ממושך בסטימולנטים.
ההמלצות הקליניות כיום לרופאי ילדים בארה"ב, לפני תחילת טיפול תרופתי ל ADHD:
1. לבדוק היסטוריה קרדיווסקולארית וגורמי סיכון של הפציינט, מחלות לב בעבר, אוושה קלינית משמעותית, קיום סימפטומים קרדיאליים, כולל פלפיטציות, כאבי חזה, סינקופה.
2. בחינת היסטוריה קרדיאלית משפחתית: מוות פתאומי בתינוקות או בילדים, קרדיומיופתיה, אריתמיות משמעותיות, מרפן סינדרום. 3. הערכת דופק הלב ולחץ הדם. 4. בדיקת א.ק.ג. אינה הכרחית.

מחקר נתונים גדול מזהה סטימולנטים שמגבירים את הסיכון לפסיכוזה בקרב בני נוער עם ADHD

פסיכוזה עם מתילפנידאט או אמפטמין בצעירים עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD)

Psychosis with Methylphenidate or Amphetamine in Patients with ADHD. Lauren V. Moran, Sebastian Schneeweiss, prof at Harvard Medical School, McLean Psychiatric Hospital Massachusetts, New England J of Medicine on March 21, 2019

חוקרים מבית חולים מקלין ובית ספר לרפואה של הרווארד בחנו את שני הטיפולים הנפוצים ביותר ל-ADHD ומצאו כי למרות שהסיכון לפסיכוזה נמוך, הוא גדול יותר עבור מטופלים שנוטלים אמפטמינים (אדראל ווייואנס) מאשר אלו הנוטלים מתילפנידאט (ריטלין או קונצרטה).
כ-5 מיליון צעירים בארה"ב מתחת לגיל 25 מקבלים תרופות אלה לטיפול ב-ADHD, אם כי תרופות מרשם מסוימות לבני נוער ובוגרים צעירים עם ADHD מגבירים את הסיכון לפסיכוזה,טוענים החוקרים.
מסתבר, כי שימוש באמפטמינים בקרב מתבגרים וצעירים גדל פי שלושה ויותר בשנים האחרונות, יותר ויותר מטופלים בתרופות אלו. אין מחקרים רבים המשווים בין פרופיל הבטיחות של אמפטמינים למתילפנידאט,למרות השימוש הגובר בתרופות אלו, ולמרות שרופאים זיהו זמן רב מטופלים ללא היסטוריה פסיכיאטרית קודמת עם פסיכוזה בשימוש בתרופות ממריצות (סטימולנטים). המחקר בדק מידע משני מאגרי תביעות מחברות ביטוח בריאות מסחריים גדולים על מטופלים בגילאי 13 עד 25 עם ADHD שהחלו לקחת אמפטמינים או מתילפנידאט בין ה-1 בינואר 2004 ל-30 בספטמבר 2015.
בדיקת 221,846 צעירים, נמצא כי אחד מכל 486 מטופלים עם אמפטמין פיתח פסיכוזה שדרשה טיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות בהשוואה ל-1 מתוך 1,046 מטופלים שקיבלו מתילפנידאט.
למרות הסיכון המוגבר, החוקר הראשי מורן מדגיש כי המחקר היה מוגבל לבני נוער שאובחנו לאחרונה עם ADHD ולכן רק לאחרונה החלו בטיפול. צעירים שקיבלו את התרופה כמו Adderall במשך זמן רב ואשר עזרה להם וקבלו אותה היטב לא סביר שיחוו את הבעיה הזו.
המחקר מייצג בפעם הראשונה ניתוח מסוג זה שנעשה עם נתונים של טיפול בחולים שגרתיים העדיף על נתונים מניסוי קליני. שימוש בנתונים מסוג זה מבטיח שתוצאות המחקר משקפות דפוסי טיפול באוכלוסיות גדולות ומגוונות, בניגוד לטיפול בניסויי מחקר מבוקרים. התוצאות, אם כן, נוטות יותר להיות רלוונטיות לקבוצה רחבה של חולים.
ניתחו שני מסמכי ביטוח תביעות גדולים כדי להבין את הסיכון לחולים שמתחילים לקחת אמפטמינים לטיפול ב-ADHD באופן שמתאים לראיות בעולם האמיתי המוצעים על ידי רשויות רגולטוריות.המחקר מדגים את החשיבות של שימוש בנתונים מהעולם האמיתי, מחולים שונים, כדי להבין טוב יותר את בטיחות התרופות שנקבעו בד"כ ולאפשר לרופאים לשקול את היתרונות והסיכונים.
הערותיי: מחקר חשוב מבי"ח פסיכיאטרי בבי"ס לרפואה הרווארד (בין המובילים בארה"ב), שיש לקחת בחשבון את תוצאותיו, על מנת לנהוג בטיפול תרופתי עם סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) במידת הזהירות הנדרשת ולטפל רק באלה שיש חובה רפואית לטפל בהם בגלל בעיות תפקוד קשות בהתנהלות והתנהגות, ולא לקשיים רגשיים קלים (שניתן לטפל בהם בטיפול קוגניטיבי פסיכולוגי) ולא לצורכי לימודים.
שני מאמרים נוספים בנושא סיכון בטיפול עם סטימולנטים שדנתי בהם באתרי:

Samuele Cortese, Psychosis during Attention Deficit–Hyperactivity Disorder Treatment with Stimulants. New England Journal of Medicine 2019
Brian T. Bateman, Association between Methylphenidate and Amphetamine Use for ADHD in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations. Brigham and Women's Hospital, JAMA Psychiatry December 13, 2017

במחקר זה נראתה עלייה בסיכון למומי לב בעקבות החשיפה בשליש הראשון למתילפנידאט אך לא לאמפטמינים. המחקר החדש ממנף נתונים ממספר קבוצות גדולות כדי להגדיר כמה אם בכלל, יש סיכון מוגבר היכול להיגרם על ידי נטילת תרופות ADHD הנפוצות ביותר. החוקרים מצאו כי בתרופה אחת מתילפנידאט, קיים סיכון מוגבר למומי לב בעוד בתרופה אחרת אמפטמין לא קיים הסיכון.

משנה זהירות במתן תרופות ל-ADHD לנשים בתקופת הריונן

השימוש בתרופות להפרעות קשב וריכוז (ADHD) אצל נשים נסק
Women’s Use of ADHD Drugs Skyrockets, Bridget M. Kuehn, Center for Disease Control and Prevention, JAMA February 27, 2018

מספר הנשים בגיל הפוריות המבוטחות באופן פרטי שמשתמשות בתרופות מרשם להפרעות קשב וריכוז (ADHD) עלה ב-344% בין השנים 2003 ל- 2015, בהתאם לדו"ח שפורסם לאחרונה על ידי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן (CDC).
כדי לאמוד כמה נשים משתמשות בתרופות לטיפול ב- ADHD, ניתח ה- CDC מאגר של מרשמים במרפאות החוץ, של נשים המבוטחות באופן פרטי בגילאי 15 עד 44 שנים לאורך תקופה זו. מספר הנשים במדגם נע בין 2.3 מיליון ל- 6.8 מיליון בכל אחת משנות האנליזה. על פי ניתוח הנתונים, 4% מהנשים המבוטחות באופן פרטי קיבלו מרשם תרופות ל- ADHD בין השנים 2003 ל-2015. שימוש בתרופות אלו עלה בצורה דרסטית ביותר בקרב קבוצות גיל צעיר, עם גידול של 700% בקרב נשים בגילאי 25 עד 29 שנים, וגידול של 560% בקרב נשים בגילאי 30 עד 34 שנים. מלחי אמפטמין מעורבים (Adderall) היתה תרופת מרשם ל-ADHD הנפוצה ביותר באנליזה, ואחריו תרופת Lisdexamphetamine) Vyvanse), ו- Methylphenidate (ריטלין).
ישנם מחקרים מעטים אשר חקרו את השפעות של נטילת תרופות ל-ADHD בנשים בגיל הפוריות, על האם והעובר. המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) טוען כי נדרשים מחקרים רבים נוספים כדי לענות על סוגיה חשובה זו. יש לזה חשיבות מיוחדת לאור ריבוי הריונות בלתי מתוכננים בארה"ב. מחצית מהריונות בארה"ב אינם מתוכננים, כך שנשים עלולות לקחת תרופות ל-ADHD בתחילת הריונן לפני שהן יודעות שהן בהיריון. תקופת תחילת היריון היא זמן קריטי להתפתחות התינוק. חובה עלינו לדעת יותר על הדרכים לבטיחות בטיפול ADHD אצל נשים לפני ובתקופת הריונן.
הערותיי: דנתי בפרוט רב באתרי על בטיחות או אי בטיחות של קבלת תרופות להפרעות קשב וריכוז (ADHD) אצל נשים בתקופת הריון. לדוגמא, בקישור להלן –>
קשר בין סטימולנטים בהריון למומים מולדים
מחקר חדש של המרכז האמריקאי לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) מצא כי בנשים צעירות בגיל 25 עד 29 שנים נסק השימוש בסטימולנטים לטיפול בהפרעת קשב והיפראקטביות (ADHD) ב- 700% משנת 2003 עד 2015, ומביע חשש במתן תרופות אלה בעוד טרם ידוע מה סיכון לאם ולעובר. מסתבר שעדיין הסוגיה אינה ברורה. לכן עד שנדע יותר בבהירות ממחקרים נוספים, רצוי לדעתי לנקוט במשנה זהירות במתן תרופות ל- ADHD לנשים בתקופת הריונן.

קשר בין טיפול בסטימולנטים להפרעות קשב בנשים בהיריון לבין מומים מולדים

Association between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of
Congenital Malformations: A Cohort Study from the International Pregnancy Safety Study Consortium.  Krista F. Huybrechts, Pharmacoepidemiology Medicine, Brigham Hospital, Boston, MA. JAMA Psychiatry DECEMBER 13, 2017

מהו הסיכון למומים מולדים הקשורים בשימוש בתרופות סטימולנטים להפרעות קשב (ADHD) אצל נשים בהיריון או בגיל פוריות

הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) זו הפרעה נוירו-התפתחותית מאופיינת בחוסר תשומת לב קשב ו/או היפראקטיביות אימפולסיביות, עם השפעות שליליות לתפקוד משפחתי,חברתי, אקדמי, ותעסוקתי. ADHD זוהתה בעבר כהפרעת ילדות אולם כיום נוכחים ש ADHD מתמידה וממשיכה לבגרות או עשויה להתחיל בבגרות. ידוע כיום שהשכיחות הבין-לאומית של ADHD נאמדת בכ-3% בקרב ילדים, 5% במתבגרים, ו-5% במבוגרים. (אלה הנתונים העדכניים לשכיחות ADHD בעולם ל-2017, ובארץ השכיחות גבוהה הרבה יותר, לכן הזויים אלה הטוענים שבארץ אנו מצויים בממוצע העולמי…) 
תרופות, אמפטמינים ומתילפנידאט, הן תרופות קו ראשון לטיפול ב-ADHD. בשנים אחרונות, שימוש בתרופות אלו בקרב מבוגרים, כולל נשים בגיל פריון גדל משמעותי, וישנה חשיפה שכיחה יותר לתרופות אלה במהלך ההריון. נתונים לגבי בטיחות תרופות ממריצות בתחילת הריון מוגבלים. מחקרים בבעלי חיים מראים כי אמפטמינים במינונים גבוהים מאוד עשויים להגביר סיכון למומים לב ולמומים אחרים. מחקרים בבני אדם לא מצאו בדרך כלל סיכון מוגבר למומים כאשר תרופות אלה נלקחות לשימוש רפואי, אם כי הנתונים מוגבלים. מינון גבוה של מתילפנידאט נקשר גם עם מומים מסוימים, רוב מחקרים בבעלי חיים במינונים רלוונטיים לא מצביעים על אפקט ביולוגי טרה- טוגני; הנתונים המקבילים בבני אדם הם דלילים וסותרים. שני מחקרים עוקבים שנערכו לאחרונה (פחות מ- 250 הריונות כל אחד) לא הצליחו לזהות קשר בין שימוש במתילפנידאט בתחילת ההריון לבין מומים לבביים, ואילו מחקר אחר מצא עלייה, למרות שהאומדן היה לא מדויק.
נוכח השימוש הולך וגובר במהירות של תרופות ממריצות במהלך הריון ובקרב נשים בגיל פוריות שעשויות להיכנס להריון לא מתוכנן (בשוגג), יש צורך להבין טוב יותר את בטיחות הסטימולנטים. לפיכך, נערך מחקר לבדיקת הקשר הפוטנציאלי בין חשיפה בשליש הראשון לתרופות ממריצות לבין מומים מולדים בולטים, כמו גם המומים הבולטים והנפוצים ביותר שהם מומים מולדים בלב.  מטרת המחקר לבחון את הסיכון למומים מולדים כלליים בולטים ותת-קבוצות של מומים לבביים, הקשורים לחשיפה תוך רחמית לתרופות ממריצות. החשיפה למתילפנידאט ולאמפטמין היתה במהלך ההריון בשליש הראשון.
המחקר כלל קבוצה של 1.813.894 הריונות באוכלוסיית Medicaid בארה"ב (2003-2013) המכסים קרוב ל-50% של הריונות בארצות הברית , וקבוצה שניה של 2.560.069 הריונות מחמש מדינות סקנדינביה (דנמרק, פינלנד, איסלנד, נורבגיה ושוודיה) שהסתיימו בלידות חי שמכסים כמעט את כל ההריונות שמקורן בלידות חי או בלידות מתים בארצות אלו. נאמדו הסיכונים הקשורים ביסודם להפרעות פסיכיאטריות. אומדני הסיכון היחסיים לנתונים מארה"ב ומסקנדינביה נאספו באמצעות גישה מתמטית אנליטית קבועה. המחקר נערך מ-1 ביולי 2015, ל-31 במרץ 2017.
הממצאים מעידים על סיכון מוגבר קטן למומים לבביים שקשור לשימוש במתילפנידאט; לא נמצאה עלייה בסיכון למומי לב בשימוש עם אמפטמינים. לא מתילפנידאט ולא אמפטמינים היו קשורים עם סיכון מוגבר למומים אחרים בולטים. משמעות מחקר לספק מידע חשוב כשנשקלים הסיכונים ויתרונות של אסטרטגיות טיפול בהפרעות קשב וריכוז/ היפראקטיביות אצל נשים בגיל הפוריות ובמהלך שליש ראשון של ההיריון .
תוצאות המחקר, בקבוצת ארה"ב מתוך 1.813.894 הריונות שהוערכו, 35.0 לכל 1000 תינוקות שלא נחשפו לממריצים אובחנו כבעלי מומים מולדים, לעומת 45.9 לכל 1,000 תינוקות שאימהות בהריון קיבלו מתילפנידאט, ו- 45.4 שקיבלו אמפטמינים. באשר למומים מולדים לבביים, הסיכונים היו 12.7 , 18.8 ו- 15.4 ל- 1,000 תינוקות, בהתאמה. הסיכון היחסי המתואם עבור מתילפנידאט היה 1.11 עבור כל מום ו- 1.28 עבור מומים לבביים. לא נצפו סיכונים מוגברים לאמפטמינים: 1.05 עבור כלל המומים ו- 0.66 עבור מומים לבביים. ניתוח ממצאי המחקר מנתוני מדינות סקנדינביה הכוללים 2.560.069 הריונות בטיפול עם מתילפנידאט הניב סיכון יחסי של 1.28 למומים לבביים, ואומדן משולב של 1.28. ממצאים אלו מצביעים על עלייה קטנה בסיכון למומים לבביים הקשורים בחשיפה תוך רחמית למתילפנידאט, אבל לא לאמפטמינים. מידע זה חשוב כאשר שוקלים את הסיכונים והיתרונות של אסטרטגיות טיפול להפרעות קשב וריכוז / היפראקטיביות בנשים במהלך הריונן ובגיל הפריון.
בקבוצות כלל-ארציות של 1.813.894 נשים בהריון המבוטחים במדיקאיד שילדו בארצות הברית, נמצאה שכיחות מוגברת של 28% של מומים לבביים לאחר חשיפה למתילפנידאט בשליש ראשון של ההיריון. ניתוח הנתונים בקרב קבוצה של 2.560.069 נשים שילדו במדינות סקנדינביה, העלייה ב-RR נותרה ברמת 28% על סמך הנתונים שנאספו. מומי לב קורים אצל 10 תינוקות לכל 1000 לידות, ואילו נשים שקיבלו מתילפנידאט במהלך שליש הראשון של ההריון הגידול היה של 3 תינוקות נוספים שנולדו עם מומים מולדים לכל 1000. לא נצפה קשר,לשימוש במתילפנידאט לכלל המומים המולדים, ולא לשימוש באמפטמינים ביחס לכלל מומים מולדים או למומים לבביים. המחקר מרחיב את בסיס הראיות באשר לבטיחות שימוש במתילפנידאט בהיריון לפי דיווח תוצאות של 2,072 הריונות שנחשפו לתרופה זו במהלך שליש ראשון בקבוצת מחקר ראשית של Medicaid, ו -1,402 בקבוצת סקנדינביה – מאפשרים לאתר עלייה קטנה בסיכון למומים לבביים. למחקר זה יש מספר עוצמות, כולל שימוש בנתונים שנאספו באופן פרוספקטיבי מ- 6 מדינות, עם בדיקה של החשיפה והתוצאה, וללא סיכון להטיה. העובדה שלא נמצא סיכון מוגבר למומים אצל תינוקות שנחשפו לאמפטמינים, טוענת כנגד הטיה ניטורית משמעותית.
לאור שעור גבוה של הריונות לא מתוכננים אצל נשים צעירות,וחשיפה מקרית לממריצים בתחילת הריון. הממצאים מצביעים שעשוי להיות גידול קטן של סיכון למומים לבביים הקשורים בחשיפה תוך רחמית למתילפנידאט. למרות שהסיכון מוחלט הוא קטן, יש בכל זאת ראיות לסיכון מסוים, לכן חשוב לשקול סיכונים אפשריים ויתרונות באסטרטגיות טיפול שונות ל-ADHD אצל נשים בהריון וצעירות בגיל פריון. נשים עם סימפטומי ADHD קלים-בינוניים מסוגלים לוותר על טיפול במהלך הריון כדי לתפקד היטב. עם זאת, אם הסימפטומים קשים יותר שפוגעים  משמעותית בתפקוד יומיומי,ניתן לשקול המשך טיפול תרופתי בהריון שעשוי להיות חיוני/הכרחי. (כך אני נוהג במרפאתי, כאשר מרבית הנשים יכולות לעשות הפסקה בטיפול בסטימולנטים ללא בעיות, בתקופת ההיריון ובהנקה גם. כבר לפני שנים הבעתי עמדתי נחרצת זו שהיתה שנויה במחלוקת, באתרי ובדיונים רפואיים).
תגובת מערכת מיום 13 בדצמבר 2017 שהמחקר שופך אור לסיכונים של מתילפנידאט ואמפטמין בהריון (מאמר מערכת של ד"ר ויליאם קופר שפורסם בכתב עת של Jama psychiatry). השימוש בתרופות ממריצות Methylphenidate ו Amphetamines לטיפול הפרעות קשב והיפראקטיביות גדל באוכלוסייה הכללית. חשיפה לתרופות במהלך הריון גדל גם הוא בשנים האחרונות. כמו בתרופות מרשם רבות, מעט ידוע על השפעות תרופות ממריצות על תוצאות הריון והשלכותיהן על העובר. לימוד על שימוש תרופות מרשם בהריון מאתגר, לגישות חדשניות להערכת סיכוני תרופות מרשם בהריון, וכדי לספק מידע לרופאים שרושמים תרופות ולנשים שלוקחות אותן.
במחקר הנוכחי (דצמבר 2017) בכתב עת לפסיכיאטריה של JAMA, החוקרים נקטו בגישה חדשנית במחקר שכלל נתונים מ-6 מדינות כדי להעריך סיכונים ספציפיים של מומים לבביים אצל תינוקות שנולדו לנשים שלקחו במתילפנידאט או באמפטמינים, בארה"ב וב-5 מדינות סקנדינביה (דנמרק , פינלנד, איסלנד, נורבגיה ושוודיה). באנליזה הראשונה, שכללה את הנשים מארה"ב, השתמשו בנתונים משלימים של אנליזה אנליטית של Medicaid כדי לזהות הריונות עם חשיפות לתרופות ולתוצאותיהן. במחקר אימות למתן תוקף, הממצאים מניתוח הראשוני שוכפלו והושוו לנתונים מ- 5 מדינות סקנדינביה באמצעות פרוטוקול זהה לניתוח ראשוני. בניתוח המאוחד, המחקר מצא עלייה של 28% במומי לב לתינוקות שנולדו לאימהות שנטלו מתילפנידאט במהלך הריונן; לא נצפתה עלייה במומי לב הקשורים לחשיפה לאמפטמינים, ולא נצפתה עליה בכלל המומים המולדים בשתי התרופות. מגבלות מחקר זה, אפשרות לסיווג שגוי של החשיפה ולערבוב לא-מדוד, דבר שעלול להטות את הממצאים. עם זאת, החוקרים ביצעו מספר ניתוחי רגישות, שהראו ממצאים דומים לניתוח הראשון, דבר המצביע על כך שמידת ההטיה של כל אחת מהמגבלות עשויה להיות נמוכה.
מחקר זה מופיע בהקשר של התעניינות גוברת בשימוש בנתונים גדולים כדי להעריך את בטיחות תרופות המרשם. סוכנויות רגולטוריות לסמים באיחוד האירופי ובארה"ב חקרו את ההזדמנויות והאתגרים הייחודיים במחקרים עם שימוש בנתונים גדולים. לחשיפות לא שכיחות ותוצאות נדירות, הכוח הסטטיסטי לעתים קרובות חסר בתוצאות מחקרים, אפילו באמצעות נתונים גדולים, (כגון נתונים שנאספו ע"י שרותי בריאות גדולים). מספר גישות, כמו תכנית Sentinel, משלבות נתונים ממאגרי מידע של שרותי בריאות רבים באמצעות מודל נתונים משותף ותכנית אנליטית משותפת. גישות אחרות כוללות יצירת פרוטוקול משותף והפצת הפרוטוקול לבעלי הנתונים השונים ליישום מקומי . מחקר זה הוא הפרסום הראשון של בטיחות הריון בינלאומית, שיתוף פעולה בין קבוצות מחקר במדינות רבות עם גישה למסדי נתונים רפואיים. החוקרים אפשרו לנתוני המשתמשים לקבל החלטות בנוגע ליישום פרוטוקול בהתבסס על מקור הנתונים שלהם ומאפייניו. לדוגמה, ההגדרות של שליש הראשון השתנו מעט לפי מקורות הנתונים (כלומר, 90 ימים במחקר בארה"ב לעומת 97 ימים במחקר של 5 מדינות סקנדינביה). צוות מחקר בינלאומי לבטיחות הריון תכנן בכוונה תחילה את המחקר עם תכונות אלו.
מדוע ממצאי מחקר זה חשובים? התרופות לטיפול בהפרעות קשב משמשות  נשים רבות בגיל פוריות,כמו גם נשים הרות.היות וכמעט מחצית הריונות לא מתוכננים, נשים עלולות לקחת תרופות ולהיכנס להריון ללא שתהיינה מודעות לסיכונים הכרוכים בזה. לכן, חשוב  לספק מידע לנשים שנוטלות תרופות, כשהן בהריון או עשויות להרות. בקליניקה רושמים לאישה בהריון תרופות שונות שייתכן וניתן להימנע מהן זמנית, לכן מידע על סיכונים חשוב במיוחד כהנחיות לקבלת החלטות. גישת החוקרים במחקר, שבה ממצאים שנמצאו באוכלוסייה אחת שוכפלו לאוכלוסייה שנייה עם אותו תכנון מחקרי, מונע את הדאגה המופיעה כאשר מחקרים מבוצעים ברצף עם תוצאות סותרות.

בבריטניה טיפול בתרופות ADHD קטן פי 10 מארה"ב וקטן פי 5 מגרמניה והולנד

מגמות אחרונות בדפוסי רישום תרופות ADHD בילדים בבריטניה: היקף, שכיחות והתמדה
Raphaelle Beau-Lejdstrom, Latest trends in ADHD drug prescribing patterns in children in the UK: prevalence, incidence and persistence. BMJ,June 2016

הנטייה לטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדים עם תרופות ייתכן והגיע לרמה מסוימת בבריטניה, לאחר עלייה תלולה ברישום תרופות אלה ב- 20 שנים אחרונות, כך עולה ממחקר בריטי חדש שפורסם החודש ב- BMJ. אבל כשילדים עם הפרעת קשב מתחילים במורד מסלול תרופתי, הטיפול בהם נמשך זמן רב יותר מזה של עמיתיהם באירופה או בארה"ב.
נתינת תרופות היא אחת מאפשרויות תוכניות טיפול בילדים עם ADHD, הכוללת הכשרת הורים וטיפולים התנהגותיים. תרופות לטיפול ב- ADHD נמצאות בשימוש מאז 1960 ומצויות ברשימת ארגון הבריאות העולמי, של תרופות חיוניות להפרעות פסיכיאטריות שכיחות. החוקרים בססו מחקרם וממצאיהם על הרשומות של CPRD) Clinical Practice Research Datalink records), הנוגעות לילדים עד גיל 16, אשר קיבלו לפחות תרופה אחת לטיפול ב- ADHD בין השנים 1992 עד 2013. CPRD הוא אחד האוספים הגדולים בעולם של רשומות רפואיות לטיפול ראשוני אנונימי ארוך טווח, המייצג את כלל האוכלוסייה בבריטניה, שמכסה כ- 8% מכלל התושבים של בריטניה.
החוקרים ניתחו את הנתונים כדי להעריך את המגמות בדפוסי רישום מרשמי תרופות ל- ADHD בקרב ילדים בין השנים 1995 ו -2013, ואת משך הטיפול שקיבלו למי שאובחנו עם ADHD. במהלך תקופה זו, 14,748 ילדים מתחת לגיל 16 שנה (85% מהם בנים) קיבלו לפחות מרשם אחד של תרופת ADHD, כאשר מתילפנידאט היווה 94% מכלל המרשמים. יותר ממחצית (58%) מהילדים קיבלו מרשם ראשון שלהם בין הגילים 6 ל- 11 שנים. 4% היו בני 5 שנים, כאשר קיבלו לראשונה תרופת ADHD. השימוש בתרופות אלו להפרעת קשב בקבוצת גיל זו (פעוטות בגיל 5 שנים) זינק פי 35, מ- 1.5 לכול 10,000 ילדים בשנת 1995, ל- 50.7 לכול 10,000 בשנת 2008, ולאחר שזה התמתן (במשך חמש שנים), ל- 51.1 לכול 10,000 ילדים בשנת 2013.
שיעור המרשמים החדשים עלה פי 8 באותה מסגרת זמן, והגיע ל- 10.2 לכל 10,000 ילדים בשנת 2007, אך לאחר מכן ירד ל-9.1 לכל 10,000 בשנת 2013. החוקרים סבורים כי דפוסים אלה משקפים כנראה את ההשפעה להנחיות לבריאות ולטיפוח מצוינות של המרכז הארצי שפורסמו בשנת 2008, ו/או חששות לגבי ההשפעה הפוטנציאלית של התרופות על הלב בשימוש ארוך טווח.
שיעורי המרשמים בבריטניה עבור תרופות לטיפול ב- ADHD נמוכים משמעותית מכפי שהם במדינות רבות אחרות, מציינים החוקרים. הם פי 10 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בארצות הברית, ועד פי 5 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בגרמניה, ופי 4 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בהולנד, אם כי השיעורים בבריטניה הם פעמים גבוהים יותר מאשר בצרפת.
אף על פי כן, הראיות שפורסמו מצביעות, כי משך הטיפול נוטה להיות ארוך יותר בבריטניה מאשר במדינות אלה. יותר משלושה מכל ארבעה ילדים בבריטניה (סביב 77%), קבלו עדיין תרופות שנקבעו להם שנה אחת לאחר אבחונם ב- ADHD, ו- 60% היו עם טיפול שנתיים מאוחר יותר. ההסתברות של הפסקת התרופות לטיפול ב- ADHD תוך שש שנים, נראה גבוה יותר בילדים בגיל 11-15 , מכפי שהיה בגילאי 6-10, מה שעשוי להצביע שהטיפול הופסק מוקדם מדי בקרב צעירים, אומרים החוקרים.
זהו מחקר תצפיתי, והחוקרים מציינים כי הניתוח שלהם לא יכול להסביר מה הן הסיבות לדפוסי רישום המרשמים. כמו כן, הנתונים מתייחסים רק להוצאת מרשמים, ולא אם התרופות נלקחו ע"י הילדים.
החוקרים מסכמים: "למרות שהשכיחות והיארעות של שימוש בתרופות ADHD בילדים, גדלו באופן משמעותי במהלך שני העשורים האחרונים, נראה כי הגענו לרמת יציבות מסוימת  אחרונה… מחקרנו מצביע על נקודת מפנה בדפוסי רישום תרופות ADHD בילדים בבריטניה."
הערותיי: מחקר עדכני המאיר על הנעשה בבריטניה בנוגע לשכיחות הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) ולרישום מרשמים לתרופות. לפי מספר מחקרים שכיחות ADHD בארה"ב היא 16.1%-9.5%, כאשר סימפטומים של ADHD יש 16% מהילדים, ואילו פגיעה תפקודית בגלל סימפטומים יש 6.8%. כלומר, קביעת שכיחות ADHD מסתמכת רק על סימפטומים, זה משמעות של אבחון יתר. זה פורסם במאמר ידוע "?S.V. FARAONE – The worldwide prevalence of ADHD: is it an American condition".   ואילו הנתונים על שכיחות ADHD בבריטניה הגדולה (GB), לפי מחקר של ג'יני ראסל (Ginny Russell) שפורסם בשנת 2014 הם: 1.4% (גיל ממוצע של הילדים 7.2 שנה). במדינות אירופה שכיחות סימפטומים של הפרעת קשב היא 2.4%-7.5%, כאשר בשכיחות נמוכה נמצאים שבדיה, איטליה, אוסטרליה, וספרד.
שיעור המרשמים בבריטניה עבור תרופות לטיפול ב- ADHD נמוכים משמעותית מכפי שהם במדינות רבות אחרות, מציינים החוקרים. הם פי 10 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בארצות הברית, ועד פי 5 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בגרמניה, ופי 4 (!) פעמים נמוכים יותר מאשר בהולנד, אם כי השיעורים בבריטניה הם פעמים גבוהים יותר מאשר בצרפת. להערכתי, בישראל (באזורים המפותחים) שכיחות הסימפטומים של ADHD בילדים והיקף הטיפול בתרופות, דומה לזה של ארצות הברית.
מחקר זה מסכם "למרות שהשכיחות והיארעות של שימוש בתרופות ADHD בילדים, גדלו באופן משמעותי במהלך שני העשורים האחרונים, נראה כי הגענו לרמת יציבות מסוימת אחרונה… מחקרנו מצביע על נקודת מפנה בדפוסי רישום תרופות ADHD בילדים בבריטניה." הבריטים מרוצים ממצב זה. 

האם סטימולנטים בטוחים קרדיאלית

בטיחות סטימולנטים – תרופות הניתנות לילדים עם הפרעת קשב (ADHD)- ללב
Cardiovascular safety of Methylphenidate among children and young people ADHD: nationwide self-controlled case series study, Ju-Young Shin BMJ, May 2016

נושא בטיחות הלב במתן תרופות ממריצות, הידועים כמעלים מעט את לחץ הדם ומאיצים את קצב הלב, הנם שנויים במחלוקת וגררו ויכוחים לוהטים, אבל הראיות סותרות. תרופות סטימולנטים להפרעת קשב (ADHD) קשורות בסיכון מוגבר מועט לבעיות בקצב לב, בעוד סיכון מוחלט צפוי להיות נמוך, יתרונות הטיפול בילדים עם הפרעת קשב צריכים להישקל בזהירות מפני סיכוני לב וכלי דם פוטנציאלי של תרופות סטימולנטים בילדים ומתבגרים.
מחקר חדש בנושא זה שפורסם בחודש מאי בכתב העת הרפואי הבריטי (BMJ), נעשה ע"י צוותי חוקרים באוסטרליה, קנדה ודרום קוריאה בדקו את הבטיחות הלבבית של תרופות ממריצות בילדים וצעירים עם ADHD. באמצעות המאגר לביטוח בריאות ממלכתי בדרום קוריאה. הוציאו נתונים על 1,224 אירועים לבביים מתוך אוכלוסייה של 114,647 ילדים ובני נוער בגילאי 17 שנה או צעירים יותר, שטופלו עם מתילפנידאט בתקופה מסוימת בין השנים 2008 עד 2011. אירועי לב כללו בעיות בקצב הלב (הפרעות קצב), לחץ דם גבוה, התקפי לב (אוטם שריר הלב), שבץ איסכמי, ואי ספיקת לב.
תוצאות המחקר הראו כי מקרים של הפרעות קצב היו באופן מובהק סטטיסטית שהתרחשו  יותר במהלך החודשיים הראשונים של השימוש בסטימולנטים בהשוואה לתקופות של חוסר שימוש, והסיכון היה הגבוה ביותר בשלושת הימים הראשונים של השימוש בתרופות. הסיכון היה בולט יותר אצל ילדים עם מחלת לב מולדת קיימת. לא נצפה סיכון משמעותי של אוטם שריר הלב, אם כי סיכון מוגבר לאחר שבוע ראשון של טיפול, וסיכון מתגבר לאחר חודשיים ראשונים של טיפול רציף. לא נצפה סיכון מוגבר של יתר לחץ דם, שבץ איסכמי, או אי ספיקת לב.
החוקרים מציינים כי מדובר במחקר תצפיתי ולכן אין מסקנות מוצקות שניתן להסיק מהן על הסיבות והשפעה, וכי יש לפרש את הממצאים בזהירות. עם זאת, תוצאות מידיות מראות כי שימוש במתילפנידאט עלול להוות טריגר להופעה של הפרעות קצב בחולים בודדים.
מסקנות המחקר: חשיפה לסטימולנטים בילדים וצעירים עם אבחנה של ADHD קשורה עם הפרעות קצב ואפשרות של אוטם לבבי בתקופות זמן מסוימות של שימוש בתרופות. לכן, לאור השימוש המוגבר בתרופות ל- ADHD, יתרונות הטיפול צריכים להישקל בזהירות מפני סיכוני לב וכלי דם פוטנציאלי של תרופות אלה בילדים ומתבגרים.
במאמר מערכת צמוד, של ג'ון ג'קסון, עמית מחקר בהרווארד בית-ספר לבריאות הציבור בבוסטון, אומר שקשה לתאר את הסיכון המוחלט בסוג זה של מחקר, אך אצל הילד הממוצע, הסיכון של אירועים חמורים בלב וכלי דם הוא קטן מאוד (3 ל- 100,000 בשנה) וכל גידול מוחלט בלקיחת מתילפנידאט, גם הוא עשוי להיות קטן. והוא מציין כי הנחיות תיוג וטיפול הרגולטורי בממריצים ממליצים לנקוט בזהירות בשימוש בתרופות אלה בילדים עם היסטוריה אישית או משפחתית של מחלות לב וכלי דם, ויש לבצע ניטור שגרתי של לחץ דם.
מחקר זה מדגיש את הצורך להביא בחשבון את חומרת הסימפטומים של ADHD ואת האפשרות של מתן לא-ממריצים לילדים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה כדי לעקוב מקרוב אחר חולים שעבורם ממריצים הם קריטיים עבור רווחתם והתפתחותם.
הערותיי: כתבתי רבות באתרי על בטיחות סטימולנטים מבחינה קרדיאלית. ניתן לראות זאת בקישור המצורף   הסיכון הקרדיאלי בטיפול עם מתילפנידאט  המחקר החדש הנוכחי אינו מוסיף דבר.
בטיפול תרופתי זהיר אין בעיות לב משמעותיות, פרט לדופק מהיר שנצפה בילדים בודדים. אולם זה לא פותר את הרופאים המטפלים לעקוב אחר דופק ולחץ דם.
הערותיי למאמר גדול אחר בנושא זה:
זה מחקר גדול וארוך מאד רציני ואמין עם מתודולוגיה ראויה. מחקר חשוב מאד עם השלכות קליניות מועילות. המחקר מצביע על אפשרויות תופעות לוואי קרדיווסקולריות בילדים ובני נוער הנוטלים תרופות פסיכוסטימולנטים. כיום ההנחיות הקליניות של האקדמיה האמריקאית לקרדיולוגיה ולפדיאטריה סברו לאור מחקרים שעלול להיות סיכון קרדיווסקולרי בנטילת סטימולנטים רק במקרים שיש פגיעה לבבית, הפרעות קצב לב ויתר לחץ דם, ובמקרים כאלה יש להימנע מטיפול בסטימולנטים. בא מחקר זה ארוך מאד ומוכיח שיש יותר תופעות קרדיווסקולריות בנטילת סטימולנטים גם בילדים ללא פגיעה לבבית. לפיכך מסקנות החוקרים במחקר שלפנינו סבורים שיש לשקול לעדכון ההנחיות הקליניות בהקשר זה. מעבר לכך, במחקר נמצא עוד, שככל שמינון תרופות הסטימולנטים שמקבלים הילדים גבוה יותר, ומשך הזמן שהם מקבלים ארוך יותר – כך גדול יותר הסיכון לתופעות קרדיווסקולריות. לכן החוקרים ממליצים לשקול שינוי המינונים המרביים הניתנים, וכמו כן להימנע מלקיחת תרופות סטימולנטים בחופשות בי"ס.
מנסיוני הקליני אני מוצא שהמלצות אלה הן נכונות, ומספר פעמים רב שילדים מגיעים אלי עם תופעות לוואי לאחר שקבלו מינונים גבוהים של ריטלין וקונצרטה. גם בחופשות הקייץ וחגים אני ממליץ תמיד, לאור ניסיוני הקליני, שאם אין הכרח רפואי רצוי לא לקחת מתילפנידאט. על דברים אלה כתבתי והדגשתי פעמים רבות באתרי, בהרצאות, ובהדרכת רופאים. והנה בא מחקר גדול זה ומוכיח שכך ראוי לעשות. לצערי, עדיין אני נוכח במגמה של מתן מינונים גבוהים (כאלה שטוענים "תופעות לוואי בגלל מינון נמוך"), והמלצה להמשך טיפול בחופשת הקייץ ובחגים (כי טוענים "צריך להיות רצף טיפולי כדי שיצליח"), ואלה לדעתי שתי טעויות חמורות שעלולות לגרום לנזק רפואי למטופל.

האם ילדים עם ADHD ומחלת לב מולדת יכולים לקבל תרופות ממריצות ללא חשש מתופעות לוואי משמעותיות בלב ובכלי דם?

מחקר חדש מגלה כי ילדים עם מחלת לב מולדת והפרעות קשב וריכוז (ADHD) יכולים לקחת תרופות ממריצות ללא חשש מתופעות לוואי משמעותיות בלב וכלי דם. במחקר שביצעו חוקרים מומחים בהתפתחות והתנהגות בילדים, מהמרכז הרפואי בבית חולים לילדים בסינסינטי, לא מצאו סיכון מוגבר למוות או שינויים בסימנים חיוניים של הלב, כמו לחץ דם או קצב לב, בילדים עם הפרעות קשב וריכוז חמורים ומחלות לב. הם גם מצאו כי כאשר טופלו בתרופות ממריצות, חל שיפור משמעותי בסימפטומים של ADHD כפי שנמדד על ידי סולמות דירוג אחידים.
ידוע שילדים עם מחלת לב מולדת מצויים בסיכון גבוה להפרעות קשב וריכוז, ובגלל חששות לתופעות לוואי בלב וכלי דם, כולל מוות פתאומי, מגבילים את השימוש בתרופות ממריצות. אולם מחקר זה מצביע על כך שטיפול בממריצים יעילים ובטוחים כאשר מבוצע ניטור מתאים בשיתוף עם קרדיולוג של המטופל.
המחקר הוצג בכינוס השנתי של האגודה לרפואת ילדים התפתחותית והתנהגות בלאס וגאס. החוקרים בדקו 44 ילדים בגילאי 6 עד 18 במכון הלב ובמכון לנוירו-ההתפתחות הילד וקליניקה חינוכית בסינסינטי. במחקר השוו ילדים אלה עם ילדים במחלות לב דומות אבל שלא טופלו בחומרים ממריצים. נבדקה ההשפעה של תרופות ממריצות באק"ג (EKGs).
כידוע משנת 2006, ארגון המזון והתרופות האמריקני (FDA) נדרש לכלול בתיוג של תרופות ממריצות אזהרה כי הם בד"כ לא אמורים לשמש לילדים ומתבגרים עם בעיית לב חמורה מובנית, כמו קרדיומיופתיה או הפרעות בקצב לב. עם זאת, ממריצים הם התרופה היעילה ביותר לטיפול בתסמיני הפרעת קשב וריכוז, ומשפחות חולים, קרדיולוגים, ורופאי ילדים התפתחותי חייבים יחד לשקול את הסיכונים והיתרונות של אפשרויות טיפול תרופתי לכל מטופל בודד.
הערותיי: מחקר קטן ממדים שלא הייתי ממליץ להסתמך עליו בלבד. אולם יש מחקרים רבים אחרים שבוצעו בתחום זה המאפשרים לטפל בתרופות ממריצות בילדים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ו"תופעות לב" לאחר שיקולים על יתרונות ומשמעות הטיפול, תוך ניטור ומעקב של קרדיולוג. רצ"ב לדוגמא שני מחקרים שפרסמתי באתרי. לכניסה בקישורים הרצ"ב:
תופעות לוואי קרדליות בטיפול עם סטימולנטים
בטיחות קרדיו-וסקולרית בסטימולנטים

ADHD בילדות חוזה סיכונים למחלות בבגרות

האם הפרעת קשב וריכוז בילדות חוזות לקיחת סיכונים ומחלה רפואית בבגרות?
Does childhood ADHD predict risk-taking and medical illness in adulthood
Rachel G. Klein, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

ישנן ראיות חזקות  לילדים ומתבגרים עם הפרעות קשב וריכוז יש יותר תאונות הדורשות טיפול רפואי, וכי הם קשורים יותר בלקיחת סיכוני התנהגות, מאשר עמיתיהם ללא ADHD. במחקר זה בחנו האם ילדים עם הפרעות קשב וריכוז מציגים התנהגויות אלה גם בבגרות, בהשוואה לקבוצת ביקורת (ילדים ללא הפרעת הקשב וריכוז), והאם בגלל חשיפה לפסיכוסטימולנטים (חומרים מעוררים), הם פיתחו יותר מחלות רפואיות, במיוחד מחלה לבבית.
מעקב פרוספקטיבי במשך 33 שנה על 135 ילדים עם ADHD בילדות, ללא הפרעת התנהגות בגיל ממוצע 8 שנים. ו- 136 ילדים בהתאמה ללא ADHD . רואיינו באופן עיוור על ידי רופאים. החוקרים שערו שיש קשר בין ADHD בילדות לבין נהיגה מסוכנת (ב 5 השנים האחרונות), למין מסוכן (בשנה האחרונה), ולנטילת סיכונים, והתפתחות מצבים רפואיים בבגרות. 
בבגרות (גיל ממוצע 41 שנים) היו מקרים באופן משמעותי יותר של: נהיגה מסוכנת, של מחלה המועברת במגע מיני, של פגיעות ראש, ופניות חירום לאשפוזים, מאשר בקבוצת הביקורת, אבל לא היו יותר מחלות רפואיות "אחרות". לאורך החיים, נטילת סיכונים הייתה קשורה עם היסטורית בריאות שלילית. הקשר המובהק בין הפרעות קשב וריכוז ולקיחת סיכונים נובע מההתפתחות של הפרעות אישיות אנטי-חברתיות. מקרים שלא פתחו הפרעות אנטי-חברתיות לא היו שונים במהלך החיים עם התנהגויות מסוכנות מאשר בקבוצת הביקורת . חשיפה לטיפול עם סטימולנטים לא חזתה הופעת מחלה לבבית. מקרים עם  ADHD מתו מסיבות לא-רפואיות יותר מאשר קבוצת הביקורת.
מסקנות: בקרב ילדים עם הפרעת קשב וריכוז, נמצא במחקר שהם פתחו הפרעת אישיות אנטי-חברתית, שהובילה להתנהגות של לקיחת סיכונים גבוהה בבגרות. שיעור לקיחת סיכוני התנהגות לא היו שונים בין קבוצת הביקורת לבין הילדים עם ADHD שמעולם לא פיתחו הפרעה אנטי-חברתית. ממצאי המחקר תומכים בבטיחות טיפול פסיכוסטימולנט לטווח ארוך בילדות.
הערותיי: אין חדש במחקר זה, כבר נעשו מחקרים כאלה בעבר עם תוצאות דומות שהן הגיוניות ופוגשים אותם גם בעבודה הקלינית היום יומית. למרות זאת, טוב שמחקרים חדשים המתפרסמים מחזקים את המסקנות כפי שעולה ממחקר זה. דבר המדגיש בפנינו הרופאים שילדים הפרעת קשב והיפראקטיביות קשה (הנלוות לה מרדנות מתריסה בולטת, או הפרעת התנהגות, או כל הפרעה נפשית אחרת), יש צורך רפואי לטפל בהם בטיפול רפואי משולב, פסיכולוגי ותרופתי, בין היתר על מנת לנסות ולמנוע החמרת ההפרעה בבגרות. זאת בניגוד להפרעת קשב וריכוז קלה (ללא הפרעות נפשיות נלוות), היכולה להיות עם לקות למידה, ואשר פוגעת בעיקר בתפקוד הלימודי של הילד, וכאן טיפול תרופתי אינו כורח רפואי, אלא ניתן לבחון אותו במצבים ספציפיים בהתאמה לכל ילד, בתמיכתם ועידודם של ההורים.

מחקר חדש: מהי הבטיחות הקרדיווסקולרית של פסיכוסטימולנטים בילדים עם ADHD?

מחקר חדש: על אי בטיחות קרדיווסקולרית של סטימולנטים בילדים עם הפרעות קשב (ADHD)

Cardiovascular safety of psychostimulants in children with ADHD: Findings from a population-based cohort study
Soren Dalsgaard, JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY

מחקר לאומי מדנמרק במדגם מבוסס-אוכלוסייה על ילדים ובני נוער שאובחנו בהפרעת קשב וריכוז (ADHD), כדי לבחון אם תרופות ממריצות קשורות עם אירועים קרדיווסקולריים (של לב וכלי דם).
מחקר אורך, פרוספקטיבי של כלל הילדים שנולדו בדנמרק בשנים 1990-1999, ממרשם נתונים ארציים. סיכון (HR) לאירועי לב וכלי דם נאמדו באמצעות רגרסיה מותאמת לגורמי סיכון ידועים אחרים.
באוכלוסיית המחקר של 714,258 (מתוך כלל התושבים 6,767,982) שהשתמשו בתרופות ממריצות (סטימולנטים), נמצא כי העלו את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים [HR = 1.83 מתואם (1.10-3.04)].
ב- 8,300 ילדים עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD) שקיבלו גם סטימולנטים נמצא כי הגדילו את הסיכון לאירועי לב וכלי דם [HR = 2.20 מתואם (2.15-2.24)], גם לאחר התקנון למספר משתנים אפשריים. 
זהו מחקר ארצי ראשון על בטיחות הלב וכלי הדם של תרופות ממריצות בילדים ובני נוער, והוא מייצג מחקר מעקב פרוספקטיבי הארוך ביותר. אירועי לב וכלי דם היו אמנם יחסית נדירים, אך סיכוי גבוה פי שניים במשתמשים בממריצים מאוכלוסיה שאינם משתמשים, הן בקרב האוכלוסייה הלאומית הכוללת (סיכון גבוה פי 1.8),והן בילדים ובני נוער עם ADHD (סיכון גבוה פי 2.2).
תוצאות המחקר מראות סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם בילדים ובני נוער עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD) הקשורים לטיפול בסטימולנטים. המחקר מצביע על קשר ישיר בין תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות לבין מינון תרופת סטימולנט ומשך זמן הטיפול והפסקת הטיפול עם סטימולנטים.
המסקנות הקליניות של החוקרים: "בהשוואה למחקרים אחרים, לממצאים שלנו יש משמעות לבריאות הציבור, ביחוד בתקופה זו בה גדל השימוש בתרופות פסיכוסטימולנטים בילדים ובני נוער. הממצאים שלנו יכולים להיות רלוונטיים להנחיות הקליניות הבינלאומיות העתידיות, בהקשר להמלצות בשימוש במינונים גבוהים של מתילפנידאט (ריטלין וקונצרטה), ובהיבט להמלצה להמשך הטיפול גם בעת חופשות בית ספר (קיץ וחגים)."
הערותיי: זה מחקר גדול וארוך מאד רציני ואמין עם מתודולוגיה ראויה. מחקר חשוב מאד עם השלכות קליניות מועילות. המחקר מצביע על אפשרויות תופעות לוואי קרדיווסקולריות בילדים ובני נוער הנוטלים תרופות פסיכוסטימולנטים. כיום ההנחיות הקליניות של האקדמיה האמריקאית לקרדיולוגיה ולפדיאטריה סברו לאור מחקרים שעלול להיות סיכון קרדיווסקולרי בנטילת סטימולנטים רק במקרים שיש פגיעה לבבית, הפרעות קצב לב ויתר לחץ דם, ובמקרים כאלה יש להימנע מטיפול בסטימולנטים. בא מחקר זה ארוך מאד ומוכיח שיש יותר תופעות קרדיווסקולריות בנטילת סטימולנטים גם בילדים ללא פגיעה לבבית.  לפיכך מסקנות החוקרים במחקר שלפנינו סבורים שיש לשקול לעדכון ההנחיות הקליניות בהקשר זה. מעבר לכך, במחקר נמצא עוד, שככל שמינון תרופות הסטימולנטים שמקבלים הילדים גבוה יותר, ומשך הזמן שהם מקבלים ארוך יותר – כך גדול יותר הסיכון לתופעות קרדיווסקולריות. לכן החוקרים ממליצים לשקול שינוי המינונים המרביים הניתנים, וכמו כן להימנע מלקיחת תרופות סטימולנטים בחופשות בי"ס.
מנסיוני הקליני אני מוצא שהמלצות אלה הן נכונות, ומספר פעמים רב שילדים מגיעים אלי עם תופעות לוואי לאחר שקבלו מינונים גבוהים של ריטלין וקונצרטה. גם בחופשות הקייץ וחגים אני ממליץ תמיד, לאור ניסיוני הקליני, שאם אין הכרח רפואי רצוי לא לקחת מתילפנידאט. על דברים אלה כתבתי והדגשתי פעמים רבות באתרי, בהרצאות, ובהדרכת רופאים. והנה בא מחקר גדול זה ומוכיח שכך ראוי לעשות. לצערי, עדיין אני נוכח במגמה של מתן מינונים גבוהים (כאלה שטוענים "תופעות לוואי בגלל מינון נמוך"), והמלצה להמשך טיפול בחופשת הקייץ ובחגים (כי טוענים "צריך להיות רצף טיפולי כדי שיצליח"), ואלה לדעתי שתי טעויות חמורות שעלולות לגרום לנזקים.