שינויים תפיסתיים ביכולות תזמון בהפרעות קשב / היפראקטיביות (ADHD)

Meta-analysis: Altered Perceptual Timing Abilities in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Ivo Marx, Article in Press, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

ניתוח מטה מחקרים שהשוו יכולות תזמון תפיסתי בטווח של אלפיות שניות עד מספר שניות בילדים עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD) ומשתתפים נוירוטיפיים, תוך שימוש בהבחנה מבוססת בזמן, הערכת זמן, ובדיוק ייצור זמן ופרדיגמות שעתוק זמן.
חיפשו ב-PubMed, בבסיסי נתונים של OVID וב-Web of Knowledge עד ה-17 בספטמבר 2020. מתוך 2,266 רשומות, 55 מחקרים נשמרו ונותחו מטה עם מודלים של אפקטים אקראיים. ערכו ניתוחי מטה-רגרסיה כדי לחקור את ההשפעות הממתנות של פרמטרי משימה ומדדים נוירופסיכולוגיים של זיכרון עבודה, קשב, ועיכוב על ביצועי התזמון.
התוצאות הראו כי בהשוואה לאנשים ללא ADHD, לאלו עם הפרעות קשב וריכוז היו קשיים משמעותיים יותר להבחין בגירויים של משך זמן קצר מאוד, במיוחד בטווח של תת-שנייה. הייתה להם גם שונות רבה יותר בהערכת משך הגירויים שנמשכו מספר שניות. יתרה מכך, הם הראו חוסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן, המעידים על שעון פנימי מואץ. חסרים נוספים באנשים עם ADHD נמצאו גם בפרדיגמת שעתוק הזמן, הכוללת פונקציות קשב (ספירה איטית יותר במרווחי זמן קצרים עקב הסחת דעת), ומוטיבציונית (ספירה מהירה יותר במרווחי זמן ארוכים עקב סלידה מוגברת מהשהייה).
מסקנה: קיימות עדויות מטא-אנליטיות למגוון רחב של ליקויים בתזמון אצל אנשים עם ADHD. לתוצאות יש השלכות על קידום הידע שלנו בתחום (למשל, על חידוד מודלים של תזמון עדכני ב-ADHD) ועל תרגול קליני (למשל, בדיקת פונקציות תזמון לאפיון הפנוטיפ הקליני של המטופל ויישום התערבויות לשיפור יכולות התזמון).
רקע: הפרעת קשב וריכוז (ADHD) מאופיינת בחוסר קשב ו/או היפראקטיביות-אימפולסיביות מתמשכת ופוגעת תפקודית, שאינם עולים בקנה אחד עם רמת ההתפתחות של האדם  ומפריעות לתפקוד חברתי, אקדמי או תעסוקתי. ADHD היא ההפרעה הנוירו-התפתחותית השכיחה ביותר בילדות, המשפיעה על כ-5% עד 7% מהילדים בגיל בית הספר. התסמינים הפוגעים עלולים להימשך לבגרות עד 70% מהמקרים של הופעתה בילדות, כאשר כשליש מהאנשים שנפגעו עדיין מציגים את התמונה הקלינית המלאה של ההפרעה עד גיל 25 שנים. הפרעות קשב וריכוז קשורות למספר הפרעות פסיכיאטריות, שכולן תורמות לנטל כלכלי משמעותי. הטיפול באנשים עם הפרעת קשב וריכוז כולל אפשרויות תרופתיות  ולא תרופתיות.
מסקנות המחקר שלאנשים עם ADHD יש קשיים להבחין בגירויים המשתנים זה מזה למשך מספר אלפיות השנייה בלבד, והם משתנים יותר בהערכות הזמן שלהם של מספר שניות ללא קשר לפרדיגמה שנבדקה, אשר עשויה להיות ששניהם מונעים על ידי רמות הערנות הנמוכות שלהם. בנוסף, נתוני המחקר מצביעים על כך שחסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן עשויים להיגרם בעיקר משעון פנימי מואץ, וטוענים שמנגנוני מוטיבציה ומעכבים בנוסף עשויים להסביר את אובדן הדיוק במרווחי זמן ארוכים במשימת שעתוק הזמן .
הערכות זמן מטושטשות יותר הנגרמות על ידי ירידה ברמות הערנות, יחד עם שעון פנימי מהיר יותר (כפי שמצוין על ידי תהליכי ספירה פנימית מהירים יותר), עשויות להוות מנגנון תזמון ליבה לקוי המשותף לכל פרדיגמות התזמון, כאשר חסרים בקשב מתמשך רלוונטיים יותר לזמן הזה. פרדיגמת ייצור (למשל, במונחים של שיבושים בספירה על ידי אובדן קו המחשבה) וסלידה ועיכוב מהשהייה רלוונטיים יותר עבור פרדיגמת שעתוק הזמן (כלומר, במונחים של רצון עז לברוח מעיכוב הגלום במשימה, שהיא נתפס כמבחיל).
לממצאי המחקר יש השלכות קליניות אפשריות, אם כי כיום אינן ישימות ישירות לפרקטיקה הקלינית. מכיוון שתזמון הוצע כמסלול נוירופסיכולוגי עצמאי ל-ADHD, יש לשקול משימות תזמון בהערכה הקלינית של ADHD כדי לאפיין טוב יותר את הפרופיל הקליני של המטופל. מדד של תפיסת זמן צריך לעמוד בקריטריונים של עקביות פנימית גבוהה, כלומר, עליו למדוד מבנה בסיס הומוגני, וצריך להיות בעל אמינות גבוהה של בדיקה חוזרת, כלומר המדידות צריכות להיות יציבות לאורך זמן כדי לאפשר הערכות המשך. מחקר שנערך לאחרונה זיהה כיצד צריך להיראות מדד התזמון האידיאלי מבחינת מהימנות. במחקר זה, פרדיגמת הערכת הזמן הייתה הפרדיגמה החזקה ביותר במונחים של עקביות פנימית ואמינות בדיקה חוזרת, בעוד שהפרדיגמות האחרות הראו עקביות פנימית ירודה (רפרודוקציה בזמן) או מהימנות ירודה של בדיקה חוזרת (הבחנה בזמן). עקביות פנימית ירודה של פרדיגמת שעתוק הזמן עשויה להיות סיבתית גם להטרוגניות הגדולה בין המחקרים של דיוק הביצועים שנצפתה במטה-אנליזה: בהתאם לאורך מרווחי הזמן הנכללים, אנשים עם הפרעת קשב וריכוז ממעטים או מעריכים יתר על המידה את מרווחי היעד הללו, מה שמצביע על כך. שנמדדים מבנים שונים. יתרה מכך, הוכח שמקדמי דיוק אמינים יותר משגיאות מוחלטות. לפיכך, ציון דיוק הערכת הזמן, המייצג – בו-זמנית – מנגנוני שעון פנימיים מהירים יותר אצל אנשים עם ADHD, צריך להיות הבחירה הראשונה עבור כלי אבחון לפיתוח. עם זאת, חשוב להדגיש שחסרות עדויות לשימוש במדד זה כדי לחזות אבחנה ברמת המטופל הפרטני.
מלבד מהימנות, למדדים קליניים פוטנציאליים צריכים להיות גם תקיפות האבחנה, כלומר, הם צריכים לאפשר הבחנה בין הפרעות קשב וריכוז (ADHD) לבין הפרעות פסיכיאטריות רלוונטיות אחרות כגון דיכאון, הפרעות חרדה והפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD), המאופיינות גם ברמות חריגות של פעילות ותשומת לב. בעוד שאנשים עם הפרעת קשב וריכוז כקבוצה מראים ליקויים בתזמון ניכרים ביחס לבקרות לגבי כל הפרדיגמות הנחקרות כאן, מטופלים עם דיכאון אינם מראים ליקויים במשימות הנוירופסיכולוגיות הללו כלל. יתרה מכך, נמצא כי חולים חרדים מייצרים תת-שכפול מרווחי זמן קצרים במשימת שעתוק הזמן, ואילו הממצאים מצביעים על כך שאנשים עם ADHD מעריכים יתר על המידה את מרווחי הזמן הללו, ונראה כי חוסר ההבחנה בזמן שנמצא בדרך כלל אצל אנשים עם ADHD הוא פחות בולט או אפילו נעדר אצל אנשים עם ASD. ממצאים אלו מצביעים על תוקף אבחנה טוב של משימות תזמון תפיסתיות ביחס ל-ADHD.

הסכנות בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים עם ADHD שלא עפ"י התוויות ואישורי FDA

Trends in Antipsychotic Medication Use in Young Privately Insured Children, Greta A. Bushnell, JAACAP Published online: January 9, 2022

מטרת המחקר להעריך מגמות של שימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות על ידי ילדים צעירים (בני 2-7 שנים), ולתאר את המאפיינים הקליניים והטיפוליים של ילדים אלו.

אוכלוסיית המחקר כללה ילדים צעירים ממאגר תביעות מסחרי ארצי (2007–2017). העריכו שימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות לפי גיל ומין, המוגדר כמספר הילדים שניפקו להם תרופה אנטי-פסיכוטית בשנה, חלקי מספר הנרשמים. תיארו אבחנות קליניות ושימוש בשירותי בריאות הנפש באלה עם שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2009 וב-2017.
במחקר הנוכחי העריכו מגמות ודפוסים בשימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות במדגם ארצי של ילדים צעירים בארה"ב מבוטחים פרטיים בגילאי 2 עד 7 שנים משנת 2007 עד 2017 בסך הכל, ובנפרד עבור בנים ובנות, ותארו מאפיינים של ילדים צעירים שנרשמו להם לאחרונה תרופות אנטי-פסיכוטיות. לאור מדיניות ההרשאה המוקדמת של Medicaid והאיגוד האמריקני לפסיכיאטריה והאקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה של ילדים ומתבגרים הדורשים זהירות בעת רישום תרופות אלו לילדים צעירים, השערת החוקרים היתה שיראו ירידה כוללת בשיעור התרופות האנטי-פסיכוטיות הנרשמות לילדים צעירים במהלך תקופת המחקר

תוצאות המחקר הראו כי השימוש השנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים היה 0.27% בשנת 2007, הגיע לשיא של 0.29% בשנת 2009, וירד באופן מובהק סטטיסטית ל-0.17% עד שנת 2017. השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות היה גבוה יותר אצל בנים מאשר אצל בנות. חלק גדול יותר מהמשתמשים האנטי-פסיכוטיים (89%) קיבלו אבחנה של הפרעה נפשית בשנת 2017, בהשוואה ל- 86% בשנת 2009. האבחנות הקליניות השכיחות ביותר במשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיים, לפי סולם קלסיפיקציה מקובל, היו: הפרעה התפתחותית מתפשטתpervasive developmental dis. (2009 27%, 2017- 38%) ; הפרעת התנהגות- (2009=15%, 2017=21%) conduct/disruptive behavior dis;  הפרעת קשב והיפראקטיביות ADHD ( 2009 = 24% 2017 = 18%, ) : מבין המשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2017, 32% קיבלו טיפול פסיכותרפי; 43% ביקרו אצל פסיכיאטר; והרוב השתמשו בתרופה פסיכוטרופיק אחרת, לרוב תרופות ממריצות (סטימולנטים), בנים קיבלו 57%, בנות קיבלו 50%.
המסקנה מכך שבילדים צעירים גיל 2-7 שנים, השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות ירד משנת 2009 עד 2017, עם שינויים באינדיקציות וראיות תומכות. עם זאת, רוב השימוש נותר מחוץ לאינדיקציות ולאישורי FDA ולמצבים ללא יעילות וללא מידע בטיחותי. על כן, שיפור רישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים נותר מאתגר.

תרופות אנטי פסיכוטיות נרשמות לעתים קרובות לילדים ולמתבגרים בארצות הברית, כאשר השימוש השנתי מוערך ב-1.7% לילדים ובני נוער (0-17 שנים) המבוטחים על ידי Medicaid בשנת 2010 , ו-0.8% עבור ילדים מבוטחים פרטיים בשנת 2013. מספר תרופות אנטי פסיכוטיות מאושרות על ידי המינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) עבור סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, הפרעות טיקים, ועצבנות חמורה בהפרעות של הספקטרום האוטיסטי בילדים בגילאים שונים. אולם בפועל תרופות אנטיפסיכוטיות נרשמות גם מחוץ להתוויה לילדים עם הפרעות התנהגות, הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), חרדה ודיכאון. כמעט שלושה רבעים מבני הנוער שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות בשנת 2004 אובחנו עם מצבים שלא הייתה להם התוויה של מינהל המזון והתרופות (FDA) .

חלה עלייה ברישום אנטי פסיכוטי מסוף שנות התשעים לתחילת שנות האלפיים בצעירים, העלייה תואמת את השימוש הגובר בתרופות אנטי פסיכוטיות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז, הפרעות התנהגות והפרעות מצב רוח. בגילאי 2-5 שנים, שיעורי רישום אנטי פסיכוטיים עלו מ-0.08% ב-1999 עד 2001, ל-0.16% ב-2007. עלייה ברישום אנטי-פסיכוטיים עוררה דאגה, לאור מיעוט הראיות ליעילות בכמה מצבים רפואיים שעבורם הם נרשמים, כמו גם דאגות בטיחות, עם הנחיות טיפול הממליצות על זהירות במתן מרשם לתרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים.

בילדים צעירים, תרופות אנטי פסיכוטיות נקשרו בסיכון לעלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם לתרופות אנטי פסיכוטיות ההתפתחות אינה ידועה, ותופעות לוואי אחרות ארוכות טווח.

במאמץ לצמצם רישום לא הולם של תרופות אנטי פסיכוטיות לצעירים, החלו מדינות בארה"ב לחוקק יוזמות מדיניות סביב רישום תרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים המבוטחים על ידי Medicaid. עד 2014, בסך הכל 31 מדינות יישמו מדיניות הרשאה מוקדמת לרישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים שנרשמו ל-Medicaid, כאשר רוב המדינות אמצו מדיניות לילדים מתחת לגיל 5, 6 או 7 שנים. רישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים צעירים ירד ב-Medicaid במדינות שאימצו מדיניות של אישור מוקדם של בעלי סמכות. מחקרים הבחינו בירידה ברישום אנטי פסיכוטיים לילדים שנרשמו ל-Medicaid מתחילת שנת -2010.
ירידה בשימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות התרחשה גם בילדים צעירים, מבוטחים פרטיים מ-0.16% (2008) ל-0.11% (2010), כולל בקרב בנים צעירים (0.24% עד 0.16%) ובנות (0.09% עד 0.06%). ניתוח עדכני הראה ירידה בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים מבוטחים פרטיים מתחת לגיל 12בעקבות מדיניות ההרשאה המוקדמת של תרופות אנטי פסיכוטיות של Medicaid ב-9 מדינות בארה"ב, מה שמצביע על השפעות זליגה לאוכלוסיות מבוטחות פרטיות. עדיין לא ידוע אם המגמות ברישום אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים מאוד, מבוטחים פרטיים התייצבו, ירדו או עלו במהלך 2017 בעקבות ירידות שנצפו בתחילת שנת ה-2010.
בסך הכל, רישום תרופות אנטי פסיכוטיות ירד בעשור האחרון בקרב נערים ונערות צעירים מאוד שהיו מבוטחים באופן פרטי, מה שעשוי לשקף מגמה של רישום זהיר יותר. התוצאות מצביעות על שינויים נרחבים ברישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים למצבים עם פחות ראיות קליניות תומכות, יחד עם עלייה קלה בשימוש בפסיכותרפיה בקרב ילדים צעירים שנרשמו לטיפול אנטי פסיכוטי. עם זאת, למרות המגמות המעודדות הללו, שימוש רב בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ממשיך להתרחש בילדים שאובחנו גם רק עם מצבים חסרי יעילות ומידע בטיחותי. ממצאים אלו, ושאר המספר המשמעותי של ילדים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות שאינם מקבלים התערבויות פסיכו-סוציאליות בבריאות הנפש, מצביעים על כך שנותר מקום לשיפור בטיפול הקהילתי בילדים צעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות.
בהתאם למחקרים קודמים, PDD, הפרעת התנהגות או התנהגות משבשת, ו-ADHD היו האבחנות השכיחות ביותר בקרב בנים ובנות צעירים המקבלים תרופות אנטי-פסיכוטיות. מיעוט קיבלו תרופות אנטי פסיכוטיות בגלל הפרעות פסיכיאטריות או הפריה דו-קוטבית. PDD הייתה האינדיקציה השכיחה ביותר והיוותה אחוז גדול יותר מהמרשמים של תרופות האנטי פסיכוטיים בשנים האחרונות. ישנן עדויות התומכות בשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים עם PDD או מוגבלות אינטלקטואלית עבור תסמיני מטרה או מצבים רפואיים נלווים, כאשר לחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole) יש אישור של ה-FDA למתן במקרי עצבנות הקשורה להפרעות בספקטרום האוטיזם לילדים צעירים עד גיל 5. בילדים עם אוטיזם, טיפולים תרופתיים, כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, עשויות להגביר את התועלת שילדים מקבלים מהתערבויות של טיפולים פסיכולוגיים התנהגותיים וחינוכיות.
לעומת זאת, תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מאושרות על ידי ה-FDA עבור הפרעות התנהגות או ADHD. למרות שממשיך רישומם, קיימות עדויות מוגבלות ליעילותן של תרופות אנטי-פסיכוטיות לטיפול בהפרעות התנהגות בילדים צעירים מאוד, והתוצאות ארוכות הטווח נותרו לא ברורות. בסקירת Cochrane לאחרונה, למשל, ריספרידון נקשר עם הפחתה בבעיות התנהגות אצל בני נוער עם הפרעות התנהגותיות בהשוואה לפלסבו; עם זאת, לא היו מחקרים עם ילדים מתחת לגיל 5 שנים, ותופעות לוואי רבות לא הוערכו.

שיעור המשתמשים באנטי-פסיכוטיים שהחלו לטיפול ב- ADHD, אך ללא שהאבחנה הוכללה ברשימה המאושרת, היה נמוך ב-2017 (18%) מאשר ב-2009 (24%) בהערכות מוקדמות.  למרות שתרופות אנטי-פסיכוטיות המשיכו להירשם לילדים לטיפול ב- ADHD , לרבות שנרשמו לעתים קרובות יחד עם ממריצים (סטימולנטים). העדות ליעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות ב- ADHD בילדים מוגבלות ואינן מבוססות. הנחיות מעשיות קליניות לטיפול ב- ADHD בילדים מצביעות על כך שניתן לשקול טיפול תרופתי משלים כאשר הממריצים אינם יעילים במלואם. עם זאת, הנחיות ממליצות על תרופות כגון גואנפאצין בשחרור רחב, קלונידין, ו-atomoxetine; בעוד תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מומלצות.

ההנחיות ממליצות על הערכה מדוקדקת לפני שילדים מתחילים טיפול אנטי פסיכוטי, וממליצות על שירותים פסיכו-סוציאליים לפני טיפול אנטי-פסיכוטי או שילוב טיפולים תרופתיים ופסיכו-סוציאליים במידת האפשר. עדיין פחות ממחצית מהילדים שמקבלים תרופות אנטיפסיכוטיות נבדקו אצל פסיכיאטר או קיבלו פסיכותרפיה, ממצא התואם לדיווחים בילדים מבוטחים פרטיים מעשור הקודם. בילדים צעירים שנרשמו ל-Medicaid (בגילאי 0-5 שנים), 62% מהילדים הצעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות קיבלו מרשם אנטי פסיכוטי על ידי פסיכיאטר, ורק 39% קיבלו שירות פסיכוסוציאלי לפני תחילת טיפול תרופתי אנטי פסיכוטי.
קיים עומס משמעותי של בעיות נפשיות נלוות בילדים צעירים המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות, ורבים מקבלים מרשמים פסיכוטרופיק אחרים, מעלים חששות פוטנציאליים בנוגע לפוליפארמצי. בהתאם למחקרים קודמים, טיפולים תרופתיים ל- ADHD היו שכיחים בילדים צעירים שקיבלו מרשמים אנטי פסיכוטיים, הפרעות במצב הרוח היו שכיחות יותר בבנות, ו-PDD היה נפוץ יותר בבנים. במקרה של תחלואה נלווית, איננו יכולים לקבוע את המצב או התנאים שבהם נרשמו תרופות אנטי פסיכוטיות.
השיעור הנמוך של שימוש בטיפולים פסיכו-סוציאליים בטוחים כקו ראשון עלול להעמיד ילדים בסיכונים מיותרים הקשורים לטיפול אנטי-פסיכוטי. טיפול באינטראקציה בין הורים לילד הראה תוצאות חיוביות עבור ילדים צעירים עם בעיות התנהגויות מקצינות. ניסויים של אימון ניהול הורים וטיפול קוגניטיבי-התנהגותי והתערבויות פסיכו-סוציאליות אחרות כמו אימון מיומנויות חברתיות בבית הספר הוכיחו הצלחה גם אצל ילדים עם בעיות התנהגויות ובהפחתת תוקפנות. בילדים בוגרים יותר, טיפולים רב מערכתיים הצליחו בשיפור התנהגויות מקצינות. הנגשת התערבויות פסיכוסוציאליות בטוחות יותר מבוססות ראיות, עשויה להפחית את הצורך בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים.

תגובתי: מחקר חשוב, נוסף לדומיו שכבר פרסמתי פעמים רבות באתרי, בעניין זהירות הטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים וביחוד בגיל הרך (גילאי 2-7 שנים). החוקרים מתארים בפרוט את המגמות שחלו בארה"ב בשנים מ- 2007 עד 2017 בשימוש בתרופות אנטיפסיכוטיות בפעוטות. ומדגישים שעדיין חלקן הלא קטן ניתן שלא בהתאם להתוויות ולאישורים של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). זאת, למרות שתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים, נקשרו בסיכונים לא מבוטלים כמו, עלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם התרופות האנטי פסיכוטיות התפתחותן אינה ידועה ולתופעות לוואי אחרות ארוכות טווח. בשל כך, מדינות רבות בארה"ב נקטו באמצעי זהירות והנהיגו פיקוח על מתן תרופות אלה.
גם בארצנו יש כנראה לא מעט ילדים שמקבלים תרופות אנטי פסיכוטיות שלא על פי ההתוויות והאינדיקציות הרפואיות המתאימות, כמו למשל בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בעוד לא ניסו תרופות נוספות מחוץ לסטימולנטים וללא שילוב טיפול פסיכותראפי,אשר יכולים לשפר את הסימפטומים ולמנוע מתן תרופות אנטיפסיכוטיות.
אני ממליץ לכל הרופאים העוסקים בתחום זה, לקרוא בעיון רב מאמר זה כמו מחקרים דומים שפרסמתי באתרי, ולנהוג בהתאם להמלצות המפורטות. והמלצתי האישית, להותיר את ההחלטה על מתן טיפול תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ובגיל הרך, רק בידיהם של רופאים מומחים לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר, זו מומחיותם שבה הם רכשו ידע וניסיון. הם ידעו לקבל את ההחלטות הנכונות להיטיב עם המטופלים, תוך מעקב רפואי תכוף וזמין.

קשר בין ADHD לדמנציה: ADHD ואלצהיימר וכל סוג דמנציה- מחקר רב דורות בשוודיה

Link between ADHD and dementia across generations
ADHD and Alzheimer's disease and any dementia: A multi‐generation cohort study in Sweden. Le Zhang, Zheng Chang, Dept of Medical Epidemiology and Biostatistics at Karolinska Institute, Alzheimer's & Dementia September 9, 2021

מחקר גדול מצא קשר בין ADHD לדמנציה לאורך הדורות. המחקר שפורסם ב- Alzheimer's & Dementia: Journal of the Alzheimer Association מראה כי הורים וסבים של בוגרים הסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) היו בסיכון גבוה יותר לדמנציה מאשר לאלה עם ילדים ונכדים ללא ADHD. הממצאים מצביעים על כך שקיימים גורמים גנטיים ו/או סביבתיים לקשר בין ADHD לדמנציה. כעת נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין את המנגנונים הבסיסיים.
הפרעת קשב/היפראקטיביות היא הפרעה נוירו-התפתחותית המאופיינת בחוסר קשב, אימפולסיביות והיפראקטיביות. זה משפיע על כ -%3 מהמבוגרים ברחבי העולם. מספר האבחונים החדשים של אנשים עם ADHD גדל באופן דרמטי בעשורים האחרונים על רקע הגברת המודעות והידע אודות ההפרעה. עם זאת, מכיוון שהאבחנה עדיין חדשה יחסית, היו עד עתה רק מספר מצומצם של מחקרים קטנים על התפתחות דמנציה אצל אנשים הסובלים מ- ADHD, לרוב עם תוצאות סותרות.
במחקר הנוכחי, החוקרים רצו להתגבר על כך על ידי בחינת כמה דורות מבוגרים יותר של אנשים הסובלים מהפרעות קשב והיפראקטיביות אובחנו כסובלים מדמנציה. המחקר בדק יותר משני מיליון אנשים שנולדו בשבדיה בין השנים 1980-2001, מתוכם כ- % 3.2 אובחנו כסובלים מ- ADHD. באמצעות רישומים לאומיים, קישרו החוקרים אנשים אלה ליותר מחמישה מיליון קרובי משפחה ביולוגיים, כולל הורים, סבים, דודים ודודות, ובדקו עד כמה קרובי משפחה אלה פיתחו דמנציה.
החוקרים גילו כי הורים לאנשים הסובלים מ- ADHD יש סיכון גבוה יותר של 34% בהשוואה להורים לאנשים ללא ADHD. הסיכון למחלת אלצהיימר, הסוג השכיח ביותר של דמנציה, היה גבוה ב- 55% בקרב הורים לאנשים הסובלים מ- ADHD. לאנשים הסובלים מ- ADHD יש סיכוי גבוה יותר שההורים שלהם יהיו עם דמנציה מוקדמת מאשר דמנציה מאוחרת.
החוקרים מציינים כי הסיכון המוחלט לדמנציה היה נמוך בקרב כלל קבוצת ההורים; רק 0.17% מההורים אובחנו כסובלים מדמנציה במהלך תקופת המעקב.
הקשר היה נמוך יותר בקרב קרובי משפחה מדרגה שנייה של אנשים עם ADHD, כלומר סבא וסבתא ודודים ודודות. לדוגמא, לסבא וסבתא של אנשים הסובלים מ- ADHD היה סיכון מוגבר של 10% לדמנציה בהשוואה לסבים של אנשים ללא ADHD.
למרות שהמחקר אינו מסוגל לקבוע את הקשר בין הסיבה לתוצאה, החוקרים מציגים מספר הסברים אפשריים שניתן לחקור במחקר עתידי. אפשר לדמיין שיש ווריאנטים גנטיים שלא נחשפו הגורמים לשתי ההפרעות, או לגורמי סיכון סביבתיים לכל המשפחה, כמו המעמד הסוציו-אקונומי, שעשויים להשפיע על הקשר. הסבר אפשרי נוסף הוא ש- ADHD מגביר את הסיכון למצבים בריאותיים גופניים, מה שמוביל לסיכון מוגבר לדמנציה.

הערותיי: להערכתי כפי שאני טוען שוב ושוב מזה למעלה מעשור שנים, שהגורם הגנטי הוא המשפיע העיקרי אם לא הבלעדי. להווה ידוע, ADHD האמיתית במהותה נלוות לה הפרעות נפשיות והפרעות נוירו-ביולוגיות, וזה כנראה גם הקשר בין ADHD לבין דמנציה לסוגיה. כפי שאני נוכח בקליניקה כאשר אני מאבחן ADHD בדרגת חומרה קשה בילד, תמיד נוכח שאחד ההורים סובל מהפרעה נפשית.

אסטרטגיות פרמקולוגיות חדשות לטיפול במקרי ADHD הקשים והמורכבים עם הפרעות נפשיות

נשאלתי לאחרונה ע"י רופאים ומטפלים רבים שהתעניינו על טיפול תרופתי למקרים מורכבים ומסובכים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), אשר נלוות לה הפרעות נפשיות ואחרות. לפיכך, אני מוצא לנכון לפרסם שוב את המאמר של טים ווילנס על "אסטרטגיות פרמקולוגיות חדשות לטיפול במקרי ADHD הקשים והמורכבים עם הפרעות נפשיות" שהוצג בשיקגו בכינוס האקדמיה האמריקאית לפסיכיטריה לילד ומתבגר (AACAP), האחרון שהתקיים לפני עידן הקורונה, וכמנהגי השתתפתי בו. פרוטוקול אלוגריתמי חשוב קלינית ומעשית לטיפול בתרופות למקרי ADHD מורכבים עם הפרעות נלוות. פרסמתי אותו לראשונה באתרי מיד לאחר הכינוס באוקטובר 2019.

אסטרטגיות פרמקולוגיות לטיפול בליבת הפרעות קשב וריכוז (ADHD)
Tim Wilens, 66^th Annual Meeting American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Chicago October 14-19, 2019

במפגש השנתי ה-66 של האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד והמתבגר שנערך בימים אלה (אוקטובר 2019) בשיקגו ארה"ב, דיבר טים ווילנס, ראש האגף לפסיכיאטריה לילד והמתבגר בבי"ח הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון ופרופסור לפסיכיאטריה בבי"ס לרפואה של הרווארד, על אסטרטגיות פרמקולוגיות להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD).
הוצגו מקרים מורכבים יותר של ילדים עם הפרעות קשב וריכוז בפני פסיכיאטרים לילדים ומתבגרים הדורשים מהרופאים במרפאות  ללמוד אסטרטגיות חדשות לטיפול ברצף, לטיפול בליבת הסימפטומים העקשניים של ADHD וטיפול בהפרעות הנלוות לה. כאשר התוצאות לטווח הארוך נותרו לא ברורות.
בוצעה סקירה שיטתית של הספרות ממחקרים היסטוריים, וכאלה שהושלמו לאחרונה ואלה שנמשכים עדיין, כדי להבהיר נתונים על טיפולים תרופתיים עם סטימולנטים ולא סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות. נסקרו הנתונים על תוצאות הטיפול לטווח הארוך יותר של תרופות ל- ADHD.
תוצאות הספרות בשילוב עם הניסיון הקליני מצביעות על כך ששינוי בשימוש בתרופות ממריצות מסורתיות בצורות שחרור הקיימות והחדשות, אטומוקסטין, α אגוניסטים, שימוש בתכשירים אלטרנטיביים, ושילובי תרופות – יכולים להעצים את תוצאות התגובה החיובית של המטופל. התוצאות לטווח הארוך מציגות בדר"כ תוצאות חיוביות, עם כמה השפעות שליליות שניתן לעקוב אחריהן. מסקנות המחקר הראו אסטרטגיות פרמקולוגיות לטיפול ב- ADHD עבור אלה ש: 1) לא הגיבו לתרופות המסורתיות; 2) נוכח של הפרעות נלוות ( קומורבידיות).

תגובתי: עסקתי מספר פעמים באתרי בטיפול במקרים מורכבים של ADHD. (רצ"ב הקישור)

כיצד מטפלים בהפרעת קשב קשה ומורכבת המלווה בהפרעות נפשיות ?

1)   טיפול ב ADHD עם הפרעה דיכאונית – מתילפנידאט בשלוב עם Fluoxetine
2)  טיפול ב ADHD עם הפרעת התנהגות (CD) – להתחיל עם מתילפנידאט אשר נותן מענה טוב לחלק מהילדים, אולם השפעתו נחלשת עם התגברות האגרסיה/ תוקפנות. בהמשך תרופות ריספרידון-> קלונידין-> ליתיום-> מולינדון-> אריפיפרזול, אם כי הנתונים מוגבלים לתרופות הנ"ל לטיפול ב- CDולכן נדרשים מחקרים נוספים.
3)  טיפול בADHD +Tic Disorder- נתונים פרוספקטיביים מראים על נסבלות סטימולנטים כשיש טיקים, ונתונים רטרוספקטיביים לא הדגימו שינוי בטיקים במהלך טיפול או אי טיפול בסטימולנטים; טיפול עם קלונידין וגואנפצין מראה מועילות לטיקים. טיפול באטומוקסטין מונע החמרה של טיקים עם נטייה להפחתה בטיקים. טריציקלים נוגדי דכאון משפרים ADHD עם טיקים. קלונידין עם מתילפנידאט משפרים התוצאות של ADHD עם טיקים.
4)  טיפול ב ADHD עם הפרעת התמכרויות –  קו ראשון אטומוקסטין -> בופרופריאון-> סטימולנט XR -> אלפה אגוניסט-> שילוב של תרופות.
5)  טיפול ב ADHD +ASD – מתילפנידאט -> אטומוקסטין -> גואנפצין ER -> ריספרידון.
תרופות אנטי פסיכוטיות מדור שני (SGA) בילדים עם הפרעות נפשיות מעורבבות (mixed) כמו ריספרידון (33%), אריפיפרזל (29%), זיפרהסידון (6%). טיפול SGA עם או ללא סטימולנט אין השפעה על משקל, סוכר, וכולסטרול.
6)  מהלך הטיפול ב ADHD קשה ועקשני – אטומוקסטין -> אלפה אגוניסט -> טריציקליק אנטי דכאוני (TCA) -> בופרופריאון (לבד או בשילוב עם סטימולנט). עדיין במחקר טיפול עם כולין ארג'יק, וניקוטין לעיסה/מדבקה.
+  במקרי ADHD עקשניים עם תחלואה נלווית כמו הפרעות חרדה, דיכאון, הפרעת טיקים, הפרעת התנהגות, ושימוש בחומרים ממכרים. שילוב התרופה עם OROS MPH משפר יותר את הסימפטומים של ADHD
7)  Guanfacine Generic) Intuniv XR) או Clonidine תרופה סימפטוליטית, מתי לתת? כאשר אין תגובה לתרופות סטימולנט ולא-סטימולנט או כאשר היו תופעות לוואי קשות. משפרים ADHD ברוב המקרים. במקרי ADHD עם תחלואה נלווית כמו ODD/Emotional Dysregulation חרדה, טיקים- שילוב תרופות אלה עם סטימולנטים משפר סימפטומים של ADHD
8)  Bupropion, Modafinil – לא אושרו ע"י FDA לטיפול ADHD למרות שפסיכיאטרים בארה"ב משתמשים בהם, כמו בופרופריאון לבוגר עם ADHD והפרעה ביפולרית.
9)  לאחרונה התווספו חמש תרופות שאושרו לשימוש ע"י FDA
שתי תרופות מתילפנידאט עם שחרור מאורך:
א. תרופה נוזלית Quilivant XR השפעה של 12 שעות, בכל 5 מל' יש 25 מג', מינון התחלתי עם 10 מג' עד מקסימום מנה יומית של 60 מג'.
ב. טבלית מציצה QuilliChew ER השפעה של 8 שעות, מגיע במינונים של 20 מג', 30 מג', 40 מג', מינון התחלתי 10 מג', ומינון מרבי יומי 60 מג'.
10)  שלוש תרופות אמפטמין חדשות עם שחרור מאורך:
א. Adzenys XR–Amphetamine Oral disintegrating for Pediatric ADHD השפעה 12 שעות, מינון התחלתי 6.3-12.5 מג'. מינונים: 3.1 מג, 6.3 מג', 9.4 מג', 12.5 מג', 15.7 מג', 18.8 מג' (בהתאמה 5, 10, 15, 20, 25, 30 מג' של אדראל XR).
ב. Dyanavel XR Suspension Amphetamine XR for Pediatric ADHD השפעה של 12 שעות, מינון התחלתי 2.5 – 5 מג', מינון 1.5 מג'/קג'/ליום.
ג. D, L – Amphetamine (Evekeo) for Pediatric ADHD למשך השפעה של 10 שעות, מינון התחלתי 2.5 – 5 מג'. כדורים של 5, 10 מג'.
המפגש השנתי של אקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר הנושא של טיפול ב ADHD המורכב והעקשני חזר במספר הרצאות ומשך אלפי רופאים(!) והבאתי את עיקרי הדברים לעיל. 
תרופות מתילפנידאט ואמפטמין שאושרו לאחרונה ע"י FDA – בכוונתי לנסות רק את התרופות בנוזל ובכדורי מציצה, שיעזרו לילדים רבים המתקשים בבליעה, לבדוק ולהיווכח ביעילותן. באשר ליתר התרופות החדשות "המנבאות" שיפור גדול לסימפטומים של ADHD וללא תופעות לוואי (כפי שמשווקים אותן), סבורני שכיום יש מגוון רחב מאד ומספק של תרופות ל ADHD לכל המצבים ואין צורך להוסיף עליהן. "תרופות חדשות" הצצות מידי יום, נועדו יותר למסחר (חדירה לשוק של מיליארדי דולרים) מאשר לצורך רפואי אמיתי.
שילוב שתי תרופות יחדיו לטיפול בילדים צעירים – איני מתלהב מהמלצה שהודגשה בכנס. ניסיוני מראה כי ברוב מכריע של המקרים ניתן להתאים ולטפל בילדים במונותרפיה לסירוגין בהצלחה, פרט למקרים חריגים.
לשים לב למינון התרופות – זו הפעם הראשונה שפסיכיאטר בכיר מדגיש שיש להשגיח שלא לתת תרופות במינונים גבוהים, זאת עמדתי מאז ומתמיד בניגוד לעמדה המקובלת בארה"ב. סוף סוף האמריקאים התעשתו, וטוב שכך.

 

מחקר חדש: הפרעת קשב והיפראקטיביות במבוגרים קשורה למספר מצבים גופניים

Adult ADHD is linked to numerous physical conditions, study finds
Ebba Du Rietz, Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institute, Henrik Larsson, prof at Örebro University. The Lancet Psychiatry July 7, 2021

מבוגרים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) נמצאים בסיכון גבוה יותר למגוון רחב של מצבים גופניים, כולל מחלות של מערכת העצבים, הנשימה, שריר-שלד, ומטבוליזם, כך עולה ממחקר גדול ממאגר קרולינסקה בשוודיה שפורסם ב- .The Lancet Psychiatry. לזיהוי מחלות גופניות המתרחשות במקביל להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) עשויות להיות השלכות חשובות על טיפול במבוגרים עם ADHD ועל התועלת לבריאות ארוכת הטווח ואיכות חיי חולים.
הפרעת קשב והיפראקטיביות זו הפרעה נוירו-פסיכיאטרית נפוצה מאופיינת בחוסר תשומת לב, אימפולסיביות והיפראקטיביות, ומטופלת בדר"כ בתרופות ממריצות (מתילפנידאט או אמפטמינים).
מחקרים קודמים מצביעים על סיכון מוגבר למספר מצבים בריאותיים גופניים בקרב מבוגרים עם ADHD, אך רק מספר מצומצם של אסוציאציות אלה נחקרו באופן יסודי. יתר על כן, הנחיות טיפול מפורטות למבוגרים עם ADHD ומחלות גופניות המתרחשות במקביל חסרות במידה רבה. חוקרים במכון קרולינסקה משבדיה בחנו קשרים אפשריים בין הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) למגוון רחב של מחלות גופניות בבגרות, והאם מדובר בגורמים גנטיים או סביבתיים.
מעל ארבעה מיליון אנשים (זוגות אחים מלאים) שנולדו בין השנים 1932-1995 זוהו באמצעות רישומים שוודים ועקבו אחריהם בין השנים 1973-2013. אבחנות קליניות התקבלו ממרשם המטופלים הלאומי השבדי. החוקרים בחנו את הסיכון ל- 35 מצבים גופניים שונים בקרב אנשים עם ADHD בהשוואה לאלו ללא ADHD ובאחים של אנשים עם ADHD בהשוואה לאחים של אנשים ללא ADHD.
אנשים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) היו בסיכון מוגבר מובהק סטטיסטית לכל המצבים הגופניים שנחקרו למעט דלקת פרקים. האסוציאציות החזקות ביותר נמצאו למחלות מערכת העצבים, הנשימה, השרירים והמטבוליות. האבחנות הקשורות ביותר ל-ADHD היו מחלת כבד הקשורה לאלכוהול, הפרעות שינה, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), אפילפסיה, מחלות כבד שומניות, והשמנת יתר. ADHD נקשרה גם לסיכון מוגבר מועט למחלות לב וכלי דם, מחלת פרקינסון, ודמנציה.
הסיכון המוגבר הוסבר במידה רבה על ידי גורמים גנטיים בסיסיים שתרמו הן להתפתחות הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והן למחלה הגופנית, למעט הפרעות במערכת העצבים ומחלות הקשורות לגיל. אחים מלאים לאנשים עם ADHD היו בסיכון מוגבר לרוב המצבים הגופניים.
תוצאות מחקר אלו חשובות מכיוון שטיפול עם סטימולנטים דורש מעקב קפדני בחולי ADHD עם מחלת לב, יתר לחץ דם ואי ספיקת כבד. כמו כן, החוקרים שואפים כעת לחקור את המנגנונים הבסיסיים וגורמי הסיכון וכן את ההשפעה של ADHD על ניהול והפרוגנוזה של מחלות גופניות בקרב מבוגרים.

הערותיי: מחקר חדש וחשוב, אשר מעלה היבט נוסף להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), שהיא הפרעה מורכבת הטרוגנית המופיעה באופנים שונים. המחקר הנוכחי מוכיח שיש היבטים נוספים להפרעת ADHD , שהלוקים בה נמצאים בסיכון גבוה יותר למגוון רחב של מצבים חולניים גופניים, כולל מחלות של מערכת העצבים, הנשימה, שריר-שלד, ומטבוליזם. החוקרים מסבירים את הסיכון המוגבר במידה רבה על ידי גורמים גנטיים בסיסיים שתרמו הן להתפתחות הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והן למחלה הגופנית. לתוצאו המחקר יכולות להיות השלכות חשובות על טיפול במבוגרים עם ADHD ועל התועלת לבריאות ארוכת הטווח ואיכות חיי חולים.
כתוצר לוואי מזכירים לנו החוקרים על סמך מחקר זה שבבואנו לטפל באנשים עם סטימולנטים ללוקים ב- ADHD , אנו נדרשים למעקב קפדני בחולי ADHD עם מחלת לב, יתר לחץ דם ואי ספיקת כבד. כולנו נצפה למטרת החוקרים לחקור את המנגנונים הבסיסיים וגורמי הסיכון וכן את ההשפעה של ADHD על ניהול והפרוגנוזה של מחלות גופניות בקרב מבוגרים

מה הגורמים המשפיעים על הפסקת טיפול בסטימולנטים ו/או מעבר לנון-סטימולנט ADHD

Researchers identify factors that influence stimulant discontinuation, switch in ADHD Isabell Brikell, Initiative Integrative Psychiatric Research (iPSYCH) in Denmark

נמצאו מספר גורמים האחראים להפסקת טיפול עם סטימולנטים ומעבר לתרופות לא ממריצות במטופלים עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), זאת על פי תוצאות מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת American Journal of Psychiatry. אלה כללו אחריות פוליוגנית גבוהה יותר במצבים של הפרעת מצב רוח ו/או הפרעות פסיכוטיות, אבחון מאוחר ל- ADHD ותחלואה נפשית נלוות.
למרות היעילות הגבוהה של סטימולנטים, מטופלים רבים מפסיקים את הטיפול או עוברים לתרופות לא ממריצות ל- ADHD, כאשר הסיבות השכיחות ביותר דווחו כתגובת טיפול לקויה ותופעות שליליות. מכיוון שטיפול בסטימולנטים נקשר להשפעות חיוביות על תוצאות תפקודיות חשובות, יש חשיבות קלינית לזהות גורמים גנטיים, קליניים, וסוציו-דמוגרפיים המשפיעים על התחלת הטיפול בסטימולנט, על הפסקתו,או על מעבר לתרופות לא-סטימולנטיות ל- ADHD. גנטיקה תורמת ככל הנראה לתוצאות הטיפול עם סטימולנטים ולסיכון להשפעות שליליות של הטיפול, אך יחד עם זאת, מעט גרסאות גנטיות נקשרו באופן חזק לתוצאות הטיפול הממריץ ב- ADHD.
החוקרים ביקשו לטפל בפער מחקרי זה ע"י ניתוח נתוני רישום גנטיים ולאומיים של 9,133 אנשים עם ADHD שנכללו במדגם הדני. השתמשו בניתוחי הישרדות כדי להעריך קשרים עם גורמי סיכון פוליוגנים להפרעה פסיכיאטרית וגורמים קליניים, וסוציודמוגרפיים, לכל תוצאת טיפול עם סטימולנטים. נערכו מחקרי אסוציאציה בכל הגנום והעריכו את התורשה לפולימורפיזם חד-נוקלאוטידי.
התוצאות הראו התחלת טיפול עם סטימולנט בקרב 81% מהמדגם. סה"כ 45% הפסיקו את הטיפול עם ממריצים ו- 15% עברו לתרופות לא ממריצות תוך שנתיים. החוקרים ציינו קשר בין הפסקת טיפול עם סטימולנטים להפרעה דו קוטבית (HR = 1.05; 95% CI, 1.02-1.09) וגורמי סיכון פוליגנים לסכיזופרניה (HR = 1.07; 95% CI, 1.03-1.11). הם גם ציינו קשר שולי ולא מובהק בין מעבר לתרופה לא ממריצה לבין דיכאון, להפרעה דו קוטבית, וגורמי סיכון פוליגנים לסכיזופרניה (טווח HR, 1.05-1.07). למאובחנים עם ADHD בגיל 13 שנים ומעלה היו שיעורים גבוהים יותר של התחלת טיפול בממריצים, הפסקה, ומעבר ללא ממריץ.
זיהוי אנשים עם ADHD בסיכון גבוה לתוצאות טיפול לא אופטימליות יהיה תלוי ככל הנראה בחיזוי רב-גורמים, כולל גורמי סיכון גנטיים וקליניים כאחד. המחקר ממחיש את הפוטנציאל של שימוש בגנומיקה המקושרת ל- EHR לזיהוי גרסאות גנטיות העומדות בבסיס תוצאות הטיפול בתרופות ממריצות ל- ADHD.

תגובתי: תוצאות המחקר אינן מחדשות דבר מעבר למה שנוכחתי באופן הפשוט והברור בעבודתי הקלינית היום יומית כבר לפני כחמש עשרה שנים. קרי, הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) האמיתית במהותה נלוות לה לפחות בשני שליש מהמקרים הפרעות נפשיות כמו הפרעות התנהגותיות, חרדה, דיכאון, הפרעה דו-קוטבית, סכיזופרניה ועוד, ואזי אם מטפלים בתרופות (סטימולנטים) ל- ADHD כשיש הפרעה נפשית בולטת, ברור שהטיפול התרופתי בסטימולנטים לא יצלח ולכן זה לא מפתיע שמפסיקים את התרופה. במקרים כאלה יש צורך תחילה בטיפול רפואי להפרעה הנפשית כדי לאזן המצב הנפשי, ולעיתים קורה שיש צורך להוסיף סטימולנט לשיפור הקשב וריכוז.
מאידך, יש לא מעט מקרים שלילד/מתבגר יש ADHD בולט בסימפטומים ובפגיעה התפקודית וברקע יש בעיה נפשית מסויימת קלה, אני מתחיל בטיפול תרופתי בדרך כלל נון-סטימולנט, מלווה בטיפול פסיכולוגי, עם תוצאות טובות באחוז לא קטן של מקרים. אולם אם במקרים אלה הפרעה נפשית מתגברת אין מנוס מלעבור לטיפול ספציפי בהפרעה הנפשית לאחר בדיקה והערכה של פסיכיאטר/ית לילדים ובני נוער.
לתשומת לב כול אלה שמפנים (רוב בתי הספר) ומסתמכים על בדיקה ממוחשבת (כמו טובה ומוקסו) לאבחון ולמתן טיפול תרופתי וביניהם רופאים רבים בתוכנו – כיצד יוכלו לאבחן מצבים כאלה שהם רבים ב- ADHD. זה יכשילם לאבחון נכון עם השלכות מדיקו-לגליות. התרעתי על כך פעמים רבות באתרי שנדרשת התערבות של משרד הבריאות, ותמוה שעד כה לא נעשה דבר…

מחקרים מראים כי סטודנטים עם ADHD עשויים לחוות אתגרים משמעותיים

Research finds college students with ADHD are likely to experience significant challenges, George DuPaul, Prof. Psychology, Lehigh University Bethlehem, Pennsylvania, J. of Clinical Child & Adolescent Psychology, Feb 23, 2021

באחת הבדיקות המקיפות ביותר על סטודנטים עם הפרעות קשב והיפראקטיבית (ADHD) שנערכו אי פעם, נמצא שמחקרים חדשים מאשרים כי סטודנטים עם ADHD מתמודדים עם אתגרים משמעותיים בכל ארבע שנות הלימוד במכללה, ומנבאים דרכים לשפור תוצאות אקדמיות.
לפי מחקר שנערך ב UCLA בשנת 2017, סטודנטים עם ADHD מהווים כ- 6% מאוכלוסיית הסטודנטים ומייצגים את סוג ההפרעה הנפוצה ביותר שנתמכת על ידי המכללה. אך האם סטודנטים אלו מקבלים מספיק תמיכה אקדמית ממוסדותיהם? למרות שכיחות ADHD בקרב סטודנטים,היו מעט מחקרים שהתמקדו כיצד ADHD משפיעה על המעבר לקולג' והצלחה אקדמית מתמשכת.
מחקר חדש של ג'ורג' דופול, פרופ' לפסיכולוגיה מאוניברסיטת Lehigh, מאשר כי סטודנטים עם ADHD מתמודדים עם אתגרים להצלחה ולסיום המכללה, וחוזים כיצד ניתן לשפר את ההצלחה בלימודים.
המחקר, מסלולים אקדמיים של סטודנטים במכללה עם וללא ADHD: מנבאים תוצאות של 4 שנים. זו אחת הבדיקות הגדולות והמקיפות ביותר על סטודנטים במכללות עם ADHD שנערכו אי פעם, הראשונה שבדקה באופן שיטתי את תפקודם של סטודנטים לקשב וריכוז לאורך 4 שנות לימוד.
סטודנטים במכללות עם ADHD עשויים לחוות קשיים אקדמיים משמעותיים לאורך שנות לימודיהם בקולג', ונמצאים בסיכון גבוה יותר מהממוצע לנשירה מהמכללה וזקוקים לתמיכה אקדמית לפני ההתחלה ובמהלך שנות לימודיהם במכללה.
באמצעות הערכות פסיכולוגיות וחינוכיות שנתיות של יותר מ -400 סטודנטים במכללה, שמחציתם זוהו עם ADHD, החוקרים העריכו תוצאות אקדמיות מרובות כולל ממוצע הציונים (GPA – grade point average) לפי סמסטר, התקדמותם לקראת סיום לפי שנת לימודים, כישורי לימוד דווחו עצמית על פי שנת הלימודים האקדמית ואפשרות פליטתם מהמכללה. המחקר בן ארבע השנים כלל משתתפים סטודנטים ממכללות בצפון קרוליינה, פנסילבניה, אוניברסיטת להי, ורוד איילנד.
החוקרים מצאו כי בממוצע, סטודנטים עם ADHD קיבלו ציונים הנמוכים בחצי מרמת הציונים של חבריהם וכי פער זה היה קיים בכל ארבע השנים. בנוסף, התוצאות הראו כי סטודנטים במכללות עם ADHD היו בסיכון נמוך משמעותית להישאר רשומים במכללה לאורך סמסטרים.
הפתיע לראות את החסר האקדמי הגדול שחוו סטודנטים במכללות עם ADHD מכיוון שאלו סטודנטים שהיו להם הכישורים לסיים בהצלחה את בי"ס התיכון ולקבל תואר בוגר מכללה או אוניברסיטה של ארבע שנים. החוקרים הופתעו כי ציפו לירידות קטנות יותר בביצועיהם האקדמיים בקולג'.
למרות שתרופות לא שיפרו משמעותית את התוצאות הלימודיות, החוקרים מצאו כי ישנם כמה משתנים שניבאו הצלחה אקדמית לתלמידים עם ADHD, בכללם פחות תסמיני דיכאון, כישורי תפקוד מנהלי טוב יותר, כמו תכנון וניהול זמן וקבלת התאמות לימודיות בבית ספר תיכון וכן שירותי תמיכה אקדמיים במכללה.
החוקרים מקווים שהממצאים יעניינו משרדי מוגבלויות במכללות; אנשי מקצוע בתחום בריאות הנפש שעובדים עם סטודנטים במכללות;סגל השכלה גבוהה; כמו גם אנשים עם ADHD ובני משפחותיהם.
ממצאי המחקר מדגישים את החשיבות: למתן שירותי תמיכה אקדמיים לסטודנטים עם ADHD לפני בחינות בגרות בתיכון; לצורך החיוני בשיפור כישורי תפקוד מנהלי אצל סטודנטים אלה; ואת הצורך לסקור את הטיפול בסימפטומים דיכאוניים שחווים סטודנטים עם ADHD.

הערותיי: הצלחה או אי הצלחת סטודנטים בלימודים אקדמיים תלויה בהרבה גורמים ולא רק אם יש לסטודנט או אין לו הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
אלף, בראש וראשונה המשפיע העיקרי להצלחה בלימודים זו מנת המשכל של הסטודנט (IQ), גורם נוסף שמשפיע זה אם לסטודנט יש לקויות למידה או אין. כלומר סטודנט עם ADHD ללא לקויות למידה ומנת משכל גבוהה, יגיע להישגים טובים יותר באקדמיה מאשר סטונט עם ADHD ועם לקויות למידה ומנת משכל לא גבוהה. זו נקודה עיקרית שבמחקר לא נתנו עליה את הדעת.
בית, המצב שונה בתכלית אם לסטודנט יש ADHD מלווה בהפרעות נפשיות נלוות כמו חרדה או דיכאון, אחרת מסטודנט עם ADHD בדרגת חומרה קלה (ראה דרוגי ל-ADHD) הפוגעת בקשב, ריכוז ותשומת לב. במקרה של ADHD קל טיפול תרופתי מסייע לסטודנט להצליח מאד בלימודיו באקדמיה, ומאפשר לו להגיע לרמת היכולות של האינטליגנציה שלו; בעוד סטודנט עם ADHD והפרעה נפשית נלווית יש לטפל בהפרעה הנפשית ולאחר שמאזנים אותה, טיפול תרופתי ל- ADHD יעזור גם כן להגיע להישגים באקדמיה.

מה המנבאים בגיל הגן לתסמיני אישיות גבולית (BPD) בגיל ההתבגרות

Preschool Age Predictors of Adolescent Borderline Personality Symptoms
Ben Geselowitz, JAACAP, 2021-05-01, Vol 60, Issue 5, Pages 612-622

הפרעת אישיות גבולית (BPD) היא הפרעה שכיחה ופוגעת מאוד, המאופיינת בחוסר יציבות בהשפעה, שליטה בדחפים, יחסים בין אישיים ודימוי עצמי. BPD קשורה בליקוי פסיכו-סוציאלי קשה ותמותה גבוהה: עד 10% מהחולים מתאבדים, בשיעור גבוה כמעט פי 50 מהאוכלוסייה הכללית. הפגיעה הקשה שגורמת ל- BPD באה לידי ביטוי בשכיחותה במסגרות קליניות. בעוד ששכיחות בקהילה של BPD היא 1% –2%,  היא קיימת אצל עד 20% מהאנשים הנמצאים בטיפול פסיכיאטרי קהילתי ועד 50% מהאנשים המקבלים טיפול פסיכיאטרי באשפוז.
העלויות האישיות והחברתיות של BPD הן כבדות עם שיעורי אבטלה גבוהים וניצול מוגבר של שירותי נכות ושירותי בריאות. למרות שפותחו טיפולים יעילים מבוססי פסיכותרפיה לטיפול ב-BPD השימוש בהן הוא עתיר משאבים עם זמינות מוגבלת. האבחנה של BPD לפני הבגרות נותרת שנויה במחלוקת בשל היסוסם של חלק מהמתרגלים להקצות אבחנה להפרעת אישיות לחולים שנמצאים בתקופה של גיבוש זהות. עם זאת, קיימות עדויות גוברות להמשכיות כללית של תסמיני BPD מגיל התבגרות ועד לבגרות, וכן ליקויים הקשורים לתסמיני BPD בגיל ההתבגרות הדומים באופן בולט לזה של מבוגרים.

מודלים התפתחותיים של הפרעת אישיות גבולית (borderline personality disorder BPD) הדגישו את יחסי הגומלין של המשתנים הפסיכולוגיים, כמו אימפולסיביות ותגובתיות רגשית, עם גורמי סיכון חברתיים, כולל ביטול הורות וטראומת ילדות. מחקרים אורכיים פוטנציאליים הוכיחו את הקשר של BPD לבין מקדמים חברתיים, משפחתיים ופסיכולוגיים. עם זאת, עד כה, מעטים מחקרים שבחנו את האינטראקציה בין תחומי סיכון מרובים, ואת ביטויים הפוטנציאלי בתקופת הגן.
המשתתפים במחקר היו 170 ילדים שנרשמו למחקר אורכי פרוספקטיבי לדיכאון בגיל הרך. המשתתפים סיימו הערכה בסיסית בגילאים בין 3 עד 6 שנים. פסיכופתולוגיה, אובדנות ופגיעה עצמית הוערכו באמצעות ראיון פסיכיאטרי לפני גיל 8 ודיווח עצמי לאחר גיל 8 שנים. תסמיני BPD הוערכו בין הגילאים 14 עד 19 שנה על ידי דיווח עצמי. חוויות ילדות שליליות Adverse childhood experiences (ACEs)  ויחסים חברתיים דווחו ע"י הורים. תמיכה אימהית הוערכה ע"י מדד תצפית בגילאים 3 עד 6 שנים.

תוצאות המחקר הראו כי חוויות ילדות שליליות  (ACEs) בגיל הרך היוו 14.9% משונות התסמינים של BPD בגיל ההתבגרות בניתוח רגרסיה. מנבאים משמעותיים לתסמיני BPD בניתוחים רב-משתנים היו: שליטה בסימפטומים חיצוניים של מין וגיל הרך, תסמיני החצנה בגיל הגן ובבית הספר, תסמיני הפנמה לגיל הרך ותמיכה אימהית נמוכה. תוצאות מורכבות של אובדנות בגיל הגן ובית הספר, ניבאו באופן משמעותי תסמיני BPD לעתיד.

לסיכום , ממצאים אלה מצביעים על כך שגורמים בגיל הרך עשויים לחזות מוקדם את תסמיני BPD. ממצאים מראים כי ילדים בגיל הגן עם פסיכופתולוגיה מפנימה ומחצינה, חוויות ילדות שליליות גבוהות ואובדנות מוקדמת – נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח תסמיני BPD. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף בכדי להנחות גורמי מפתח להתערבות מוקדמת ממוקדת.

הערותיי: שלושת המחקרים הבאים קשורים בגיל הרך ובילדי הגן עוסקים בסמנים מקדימים להתפתחות בעיות נפשיות: על הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) האמיתית במהותה בדרגת סיווג בינונית עד קשה (סיווג D-F) על פי הקלסיפיקציה שלי ל- ADHD. [הקישור רצ"ב למטה] יכולה להוות גורם סיכון ל- BPD; תסמיני החצנה בגיל הגן ובית הספר, תסמיני הפנמה לגיל הרך ותמיכה אימהית נמוכה;  חוויות ילדות שליליות Adverse childhood experiences (ACEs); כל אלה עלולים לנבא הפרעת אישיות גבולית (BPD); גירעונות קוגניטיביים בילדים כמאפייני ליבה של הפרעות נפשיות כמו תשומת לב נמוכה, זיכרון ירוד או חוסר עכבות ומעצורים. טיפול רפואי מוקדם בילדים עשוי לצמצם למינימום בעיות פסיכופתולוגיות מסוימות לגיל ההתבגרות ובחיים הבוגרים, כמו הפרעת אישיות גבולית, דיכאון ופסיכוזה כסכיזופרניה. צריכים לשקול את השימוש בפסיכו-סטימולנטים במסלול הסיבתי בין ADHD לבין הפרעה פסיכוטית. אסטרטגיות מניעה שיתמקדו בהקלת תחומים קוגניטיביים ספציפיים, עשויות לסייע בהפחתת הסבירות שילדים כאלה יפתחו בעיות נפשיות בגיל ההתבגרות ובבגרות המוקדמת.
לאור מחקרים אלה ורבים אחרים שפרסמתי לאורך השנים באתרי, אני ממליץ שרופאי ילדים העוסקים באבחון ובטיפול בתחום הפרעות קשב (ADHD) ונלוותיה שילמדו ויתעדכנו וירכשו ניסיון כדי להבחין ולהעריך תסמינים קוגנטיביים/נפשיים בילדים, ובמקרה של חשד להפנותם לאבחון וטיפול לפסיכיאטר ילדים, ולא לטפל בסטימולנטים העלול להיות שגוי.

אבחון ADHD בילדות מגביר את הסיכון להפרעה פסיכוטית שלאחר מכן

הפרעות קשב והיפראקטיביות בילדות הינן קשורות לסיכון מוגבר להפרעה פסיכוטית שלאחר מכן, על פי תוצאות סקירה שיטתית ומטא-אנליזה שפורסמו במאי 2021 JAMA Psychiatry

Childhood ADHD diagnosis increases risk for subsequent psychotic disorder
Childhood ADHD appeared linked to increased risk for a subsequent psychotic disorder, according to results of a systematic review and meta-analysis Mikaïl Nourredine, JAMA Psychiatry 2021 May

עדויות אפידמיולוגיות הבוחנות את הקשר בין הפרעות קשב והיפראקטיביות, לבין הפרעה פסיכוטית נותרות לא עקביות במידה רבה, כתב Mikaïl Nourredine ועמיתיו מבית החולים האוניברסיטאי ל- Pharmaco Toxicology בליון בצרפת. מכיוון שהפרעות פסיכוטיות גורמות לדרגת נכות גבוהה, חשוב להעריך גורמי סיכון פוטנציאליים. מטרת המחקר הייתה לסנתז את הראיות הקיימות ביחס לקשר בין ADHD בילדות לבין הסיכון שלאחר מכן להתפתחות כל הפרעה פסיכוטית, בסקירה שיטתית ומטא-אנליזה.
החוקרים חיפשו בארבעה מאגרי מידע מהקמתם ועד 7 ביולי 2020, וכללו מחקרי עוקבה ובקרת מקרים, שבדקו את הסיכון היחסי לפתח הפרעה פסיכוטית בקרב אנשים שאובחנו עם הפרעת קשב והיפראקטיביות בגילאים מתחת לגיל 18 שנה, לעומת קבוצת אנשים ללא ADHD. הקשר בין הפרעות קשב וריכוז להפרעה פסיכוטית על פי סיווג בינלאומי שימש כתוצאות והמדדים העיקריים. במחקר נכללו 15 מחקרים בסקירה ואוגדו 12 במטה-אנליזה, שייצגו 1.85 מיליון אנשים.
התוצאות הראו עלייה משמעותית בסיכון להפרעה פסיכוטית שלאחר מכן הקשורה לאבחון הפרעות קשב והיפראקטיביות בילדות, עם אפקט יחסי משולב של 4.74 (95% CI, 4.11-5.46).
Nourredine ועמיתיו לא הבחינו בהבדלים מובהקים בניתוחים בין הקבוצות לניתוחי תת-קבוצות על פי הפרעה פסיכוטית (OR = 5.04; 95% CI, 4.36-5.83) או סכיזופרניה (OR = 4.59; 95% CI, 3.83-5.5). עם שימוש בציון המין ותוצאות הטיות כמשתנים, החוקרים גילו כי מטה-רגרסיות אינן מובהקות. הם גם לא דיווחו על עדויות להטיות בפרסום.
כדי לשפר את הידע שלנו, יש לערוך מחקרי מחזור נוספים", כתבו Nourredine ועמיתיו. באופן אידיאלי, מחקרים אלה יבטיחו מעקב ארוך מספיק בכדי להסביר את הגיל הממוצע בו הפרעות פסיכוטיות מתפתחות. מחקרים כאלה צריכים לשקול את השימוש בפסיכו-סטימולנטים ואת התפקיד של הפרעת שימוש בחומרים ממכרים במסלול הסיבתי בין ADHD לבין הפרעה פסיכוטית.

תגובתי: מחקר חשוב ועלינו לאמצו כסמן דרך להתנהלות בהפרעות נפשיות, מחד גיסא. מאידך, איני פסיכיאטר אולם לאור ניסיוני כעוסק בתחום אבחון ייעוץ וטיפול ב- ADHD ונלוותיה בשמונה עשרה השנים האחרונות, אני סבור כפי שפרסמתי באתרי לפני מעל 10 שנים כי הפרעות נפשיות השונות הן גנטיות משפחתיות ומצויות כמצבור גנטי במשפחה מסויימת ויכולות להופיע באופנים שונים אצל הצאצאים כמו הפרעות קשב, חרדה, דיכאון, הפרעה פסיכוטית, סכזופרניה,, הפרעה דו-קוטבית ועוד.

קשר בין בעיות שינה בפעוטות לפסיכופתולוגיה בגיל העשרה

הפרעות שינה ספציפיות בגיל הרך, קשורות לתסמינים פסיכופתולוגיים מאוחרים
Specific Early Childhood Sleep Problems Linked to Later Psychopathological Symptoms,Isabel Morales-Muñoz, MD, University of Birmingham’s School of Psychology, Birmingham, UK, JAMA Psychiatry, July 1, 2020

ניתן לשייך בעיות שינה ספציפיות בקרב תינוקות וילדים צעירים מאוד להפרעות נפשיות בקרב מתבגרים, כך עולה ממחקר שפורסם ב- JAMA Psychiatry ביולי 2020. ד"ר איזבל מוראלס-מינוז, מבי"ס לפסיכולוגיה באוניברסיטת בירמינגהם בריטניה, ועמיתיה בחנו את נתוני השאלון מילדי שנות ה-90, מחקר אורכי מבוסס מבריטניה שגייסו אימהות בהריון של 14,000 תינוקות.
החוקרים בדקו נתוני שאלון של יותר מ-7,000 משתתפים שדיווחו על תסמינים פסיכוטיים בגיל ההתבגרות, ויותר מ- 6,000 דיווחו על תסמיני הפרעת אישיות גבולית (BPD) בגיל ההתבגרות. דווח על התנהגות השינה בקרב המשתתפים על ידי ההורים כאשר הילדים היו בגיל 6, 18 ו-30 חודשים, ונבדקו שוב בגיל 3.5, 4.8 ו-5.8 שנים.
החוקרים גילו שילדים צעירים שהתעוררו באופן שגרתי ולעתים קרובות במהלך הלילה או חוו שגרת שינה לא סדירה היו בסיכון גבוה יותר לחוויות פסיכוטיות כמתבגרים. נמצא גם שילדים שישנו תקופות קצרות יותר והלכו לישון אחר כך, היו בעלי הפרעת אישיות גבולית (BPD) במהלך גיל העשרה.
ידוע ממחקרים קודמים כי סיוטי לילה (חלומי בהלות) מתמשכים אצל ילדים נקשרו הן לפסיכוזה והן להפרעת אישיות גבולית, אך סיוטי לילה אינם מספרים את כל הסיפור. במחקר זה נגלה שלמעשה מספר בעיות שינה התנהגותיות בילדות יכולות להצביע על בעיות אלה בגיל ההתבגרות.
במחקר קבוצתי זה מנתונים של 7,155 משתתפים, התעוררות לילית תכופה בגיל 18 חודשים ושגרת שינה לא סדירה בגיל 6 ו-30 חודשים, וגיל 5.8 שנים – היו קשורים לחוויות פסיכוטיות; ואילו משך שינה קצר יותר בשעות הלילה וקשיים בהירדמות בגיל 3.5 שנים – היו קשורים לתסמיני הפרעת אישיות גבולית (BPD). דיכאון בגיל 10 שנים היה קשור  להתעוררויות ליליות תכופות בגיל 18 חודשים ושגרת שינה לא סדירה בגיל 5.8 עם פסיכוזה. 
החוקרים סיכמו כי הממצאים מראים כי כמה מבעיות התנהגותיות שינה בילדות קשורות באופן מובהק עם הופעת פסיכוזה והפרעת אישיות גבולית (BPD) בגיל ההתבגרות, בעקבות מסלולים שונים. יתר על כן, דיכאון בגיל 10 שנים מתווך רק את הקשר לפסיכוזה. ממצאים אלה תורמים לעיצוב התערבויות מותאמות יותר בפסיכוזה וב- BPD  בילדים. 
הערותיי: מחקר ראוי לתשומת לב כולל הרופאים העוסקים בהפרעת קשב והיפראקטיביות.
רצ"ב קישור למחקר באתרי, על בעיות שינה בילדים עם אוטיזם (ASD) והפרעות קשב (ADHD.

בעיות שינה בילדים עם אוטיזם והפרעות קשב