יעילות התערבויות פרמקולוגיות בהפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD) שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי

Systematic Review and Meta-analysis: Efficacy of Pharmacological Interventions for Irritability and Emotional Dysregulation in Autism Spectrum Disorder and Predictors of Response, Gonzalo Salazar de Pablo MD, Samuele Cortese MD, Article in Press JAACAP 

חוסר ויסות רגשי ורגזנות שכיחים אצל ילדים ובני נוער עם הפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD). זו המטה-אנליזה הראשונה שהעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ורגזנות ב-ASD , ומנבאים של התגובה.
למחקר חיפשו באופן שיטתי מסדי נתונים מרובים עד 1 בינואר 2021. נכללו מחקרים אקראיים מבוקרים, מבוקרי פלצבו (RCTs) והוערכה היעילות של התערבויות תרופתיות ומנבאים של התגובה לחוסר הוויסות הרגשי. הוערכה הטרוגניות באמצעות סטטיסטיקות Q והטיית פרסום. נערכו תת-אנליזות ומטה-רגרסיות כדי לזהות מנבאים של תגובה. גודל ההשפעה העיקרי היה ההבדל הממוצע הסטנדרטי. איכות המחקרים הוערכה באמצעות Cochrane Risk of Bias (RoB2). סך הכל נכללו 2,856 אנשים עם ASD ב-45 מחקרים, ביניהם 26.7% מה-RCT היו בסיכון גבוה להטיה.
בהשוואה לפלצבו, תרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD) היו טובים ויעילים יותר באופן מובהק מפלצבו בשיפור חוסר ויסות רגשי ורגזנות, מה שלא נמצא עבור תרופות אחרות (p > .05). בתוך תרופות אינדוידואליות, נמצאו עדויות ליעילות עבור aripiprazole ו-risperidone . שיעורים מוגברים של אפילפסיה נלווית היו קשורים ליעילות נמוכה יותר.
לסיכום, התערבויות תרופתיות (במיוחד ריספרידון ואריפיפרזול) הוכיחו יעילות לטיפול קצר מועד בחוסר ויסות רגשי ורגזנות עם ASD, ויש לשקול אותן במסגרת תכנית טיפול מולטי-מודאלית, תוך התחשבות גם בפרופיל הסבילות והעדפות המשפחתיות.
רקע: הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) מתוארת כמצב כרוני מוקדם המתאפיין בחסרים מתמשכים בתקשורת חברתית ובדפוסי התנהגות מוגבלים וחוזרים על עצמם. אנשים עם ASD עלולים להופיע עם חוסר ויסות ברגשות  ו/או רגזנות ועצבנות, אשר הוגדרו ככישלון בוויסות רגשות בצורה מותאמת ויעילה, ומצב של שליטה מופחתת על המזג או תגובה מוגזמת לגירויים. גם אם תרופות פסיכו-פרמקולוגיות מאושרות כיום על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לעצבנות ולא לחוסר ויסות רגש ב-ASD, חוסר ויסות ברגשות ועצבנות נחשבים לעתים קרובות למבנים חופפים, ואין הסכמה לגבי היקפם או הבדלים ברורים ביניהם. יתר על כן, ישנן עדויות לכך שמשפחות מעוניינות במיוחד בסימפטומים רגשיים, מה שמדגיש את החשיבות של הערכת השפעות התרופות לא רק על רגזנות, אלא גם על חוסר ויסות רגשי.
חוסר ויסות רגשי ורגזנות, השכיחים בחולים עם ASD, עלולים להתבטא בתוקפנות, התקפי זעם, מצבי רוח משתנים במהירות או התנהגות פגיעה עצמית, בין היתר. הם עלולים לפגוע באופן עמוק בתפקוד ולהוביל למעמסה משמעותית על המשפחות ועל שירותי הפסיכיאטריה. מספר גורמים עשויים לתרום לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות ב-ASD, עם מצגות הטרוגניות. משתנים מסוימים כמו מין או גיל הראו שיש להם השפעה על ויסות רגשות ותגובה להתערבויות, אם כי לא באופן עקבי. נכון לעכשיו, המנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות שיש להן השפעה על חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD נותרו לא ידועים, מכיוון שהם לא הוערכו על ידי מטא-אנליזות קודמות.
מספר התערבויות פסיכו-פרמקולוגיות המכוונות לתסמינים של חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD, הוערכו, בעיקר באמצעות תת-סולם ה-Aberrant Behavioral Checklist-Irritability (ABC-I) . אלה כוללים תרופות אנטי פסיכוטיות, מייצבי מצב רוח, וחוסמי גלוטמטרגיה, בין היתר. עם זאת, עד כה, רק 2 תרופות אנטי פסיכוטיות (ריספרידון ואריפיפרזול) אושרו על ידי ה-FDA וסוכנויות רגולטוריות אחרות לתרופות. ובכל זאת, התוויה זו מוגבלת לילדים ובני נוער, ללא המלצות קיימות למבוגרים.
זוהי הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות אצל אינדווידואלים עם ASD. זוהי גם המטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את ההשפעה של מספר רב של גורמים ממתנים על התגובה להתערבויות תרופתיות. בסך הכל, התערבויות תרופתיות עבור אלה עם ASD, כולל תרופות אנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole), ובסך הכל, תרופות המשמשות להפרעות קשב וריכוז (ממריצים וגם לא ממריצים), היו יעילות יותר באופן משמעותי מאשר פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. בהקשר של דגימות נמוכות, העדויות לגבי היעילות של חומרים ממריצים ובלתי ממריצים נשקלו בנפרד.
גדלי ההשפעה הגדולים ביותר וה- (NNTs (The Number Needed to Treat הנמוכים ביותר נצפו עבור 2 תרופות אנטי פסיכוטיות: aripiprazole וריספרידון. כדוגמה, כדי להמחיש את ההשלכות של שיעורי אירועי השליטה שלנו, המספר הממוצע המשוער של אנשים עם ASD שצריכים לקבל aripiprazole או ריספרידון כך שההתערבות מורידה את רמות הפרעות הוויסות והעצבנות הרגשית באחד מאותם אנשים לרמות הנצפות. עם זאת, במטה-אנליזה המוקדמת יותר, השפעה זו הייתה הפוכה והייתה מעט גדולה יותר עבור ריספרידון מאשר עבור aripiprazole. ובכל זאת, ההבדל בסך הכל קטן, כך שהם יכולים להיחשב דומים מבחינת יעילות.
התוצאות מספקות ראיות קפדניות ועדכניות התומכות באישור של ריספרידון ואריפיפרזול לטיפול תרופתי בעצבנות/רגזנות ב-ASD, מה שמצביע על כך שיש להתייחס לתרופות אלה כקו ראשון בתרופות תרופתיות לניהול חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD.  עם זאת, למרבה הצער, חוסר התגובה עבור aripiprazole ו-risperidone יכול להיות משמעותי ב-ASD, להגיע ל-50% במחקר אחד. הסבילות והבטיחות הם גורמים חיוניים נוספים שיש לקחת בחשבון בתהליך קבלת ההחלטות הקליני בעת בחירת התרופות. אירוע לוואי אחד או יותר נצפתה אצל עד 61% מהאנשים עם ASD שנטלו aripiprazole ו-77% מהאנשים עם ASD שנטלו ריספרידון, אם כי הוצעו גם שיעורי תופעות הלוואי דומים. לדוגמה, שתיים מתופעות הלוואי השונות ביותר בין שתי התרופות הן עלייה במשקל יחד עם תסמינים אחרים של תסמונת מטבולית, אלה שכיחים יותר עבור ריספרידון; ואקתזיה (הפרעה תנועתית המתאפיינת באי שקט גופני וצורך בלתי נשלט לזוז בעיקר באזור הרגליים), שכיחה יותר עבור aripiprazole. במחקר אינדיבידואלי, עלייה של יותר מ-7% ממשקל הבסיס שלהם הופיעה ב-26% מהאנשים עם ASD שנטלו אריפיפרזול לעומת 70% מאלו שנטלו ריספרידון. עם זאת, זמן מחצית החיים של aripiprazole ממושך יותר, וההבדל במשקל הפך לבלתי מובהק לאחר שלב ההארכה של 3 חודשים. בכל מקרה, אנשים שאינם מגיבים לאריפיפראזול יכולים לעבור לריספרידון, אך עלייה אפשרית במשקל לאחר יישום השינוי עשויה להדאיג חלק מהרופאים הרושמים. טיפולים שונים, כולל התערבויות תרופתיות, נבדקים ויכולים להיות שימושיים למיקוד תופעות לוואי כאלה. עם זאת, ניתן לשקול גישות פסיכו-סוציאליות לפני או בנוסף להתערבויות התרופתיות. יתר על כן, למרות שלא הצלחנו להעריך את יעילותן, ניתן להשתמש בגישות הפסיכו-סוציאליות גם בשילוב עם התערבויות תרופתיות. זה עשוי לכלול טיפול קוגניטיבי התנהגותי, טיפולים המבוססים על מיינדפולנס (mindfulness-based treatments), גישות מבוססות קבלה, התערבויות מבוססות ניתוח התנהגות יישומי או התערבויות התנהגותיות בתיווך הורים. יש להתייחס גם לפסיכולוגיה-חינוכית כחלק מגישה הוליסטית. יש לשקול את המשתנים וההעדפות האישיות של חולים עם ASD ובני משפחותיהם כדי לספק את ההתערבות המתאימה וההוליסטית ביותר האפשרית עבור אלה עם ASD, ולהתקדם ביישום פסיכיאטריה מדויקת עבור חולים כאלה, כאשר מאמצים לעשות זאת מוגבלים.

בהתחשב בבעיות סבילות אפשריות עם aripiprazole ו-risperidone ובהתחשב בכך שלא כל הילדים ובני נוער עם ASD עשויים להפיק מהם תועלת, מומלץ לקבל אפשרויות תרופתיות חלופיות להציע למטופלים אלה. על פי התוצאות, קבוצה תרופות אחרת שהוכחה עדיפה על פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות הייתה זו עם תרופות המשמשות לטיפול ב-ADHD, למרות שמספר המחקרים היה מוגבל. עדויות מטה-אנליטיות עדכניות מראות שתרופות מאושרות ל-ADHD (במיוחד מתילפנידאט ואטומוקסטין) הן היעילות ביותר לתסמיני ADHD בילדים ובנוער עם ASD. קיימות עדויות מוגבלות לכך שתרופות ל-ADHD, כאשר הן אופטימליות כראוי, עשויות למנוע שימוש בתרופות נוספות (כגון תרופות אנטי-פסיכוטיות ומייצבי מצב רוח) כדי לנהל חוסר ויסות רגשי ועצבנות בילדים עם ADHD. כמו כן, רישום תרופות ל-ADHD עשוי להיות אופציה מתאימה לטיפול בחוסר ויסות רגשי ועצבנות עבור חלק מהאנשים עם ASD עם תכונות ADHD הנלוות ופוגעות. יש לציין, פרט לאחד המחקרים הכלולים, 57 המחקרים האחרים העריכו תרופות ל-ADHD התמקדו בנערים עם תסמיני ADHD נלווים. עם זאת, הניתוחים שהעריכו בנפרד תרופות ממריצות ותרופות לא ממריצות לא הגיעו למובהקות סטטיסטית, וגודל המדגם ומספר המחקרים שהעריכו תרופות אלו היו מוגבלים, ולכן יש לפרש ממצא זה בזהירות.
העדויות לגבי היעילות של אנטגוניסטים לאופיואידים, משתנים (diuretics), חומצות שומן, נוירופפטידים ומייצבי מצב רוח לחוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD אינן מספיקות כרגע, ולכן יהיה צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה ליישם באופן נרחב התערבויות הללו בפרקטיקה הקלינית. יש להבין את הממצאים הלא מובהקים עבור מולקולות אלו בהקשר של גדלי מדגם קטנים ומספר מצומצם של מחקרים שמעריכים את היעילות של התערבויות אלו. נכון לעכשיו, אף אחת מהן לא יכולה להיחשב התערבויות קו ראשון עבור אנשים עם ASD החווים חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. עם זאת, חלקם (למשל, מייצבי מצב רוח) נמצאים בשימוש בפרקטיקה הקלינית ונדרש מחקר נוסף כדי לזהות תת-קבוצות של ASD שבהן הם עשויים להיות מועילים.
במונחים של מנבאים של תגובה, אחוז גבוה יותר של אינדיבידואלים עם אפילפסיה היה קשור ליעילות נמוכה יותר של ההתערבויות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות בניתוחי המטה-רגרסיה. דאגות לגבי הסיכון להתקפים עם התערבויות תרופתיות עלולות להקשות על גישה תרופתית אופטימלית עבור אלה עם ASD וחוסר ויסות ועצבנות רגשית. כמו כן, רמות מופחתות בדם של תרופות אנטי-פסיכוטיות הנגרמות על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות הפועלות כמשרני (inductors) חילוף חומרים (כגון פניטואין או קרבמזפין) עלולה לגרום לירידה ביעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות. יתר על כן, לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות עשויים להיות יסודות נוירוביולוגיים  שונים אצל אנשים עם אפילפסיה, ובכך לגרום להם להגיב טוב יותר לתרופות עם מנגנוני פעולה שונים (למשל, תרופות אנטי אפילפטיות). יש לציין, התקפים שכיחים יותר אצל אלה עם ASD ויכולת קוגניטיבית נמוכה, מאפיינים דיסמורפיים ופגיעה מוטורית, שעלולים לשמש כגורמים מבלבלים. בכל מקרה, ממצא זה חשוב, שכן אפילפסיה והתקפים שכיחים נקשרו ל-ASD ב-10% עד30% מהחולים הצעירים. בהתחשב ביעילות הנמוכה יותר לכאורה עבור אנשים עם אפילפסיה ושהתקפים נחשבים לתופעות לוואי מסוכנות ומסכנות חיים, ניתן לשקול שימוש בתרופות אחרות. Carbamazepine ולמוטריגין (lamotrigine) הראו כיעילים יותר מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות לאפילפסיה בילדים ובני נוער עם ASD בשתי מטא-אנליזות ברשת. לפיכך, למרות התוצאות של מטה-אנליזה זו, מכיוון שקרבמזפין ולמוטריגין הן מייצבי מצב רוח ותרופות אנטי-אפילפטיות, הן יכולות להיות חלופות טיפוליות שכדאי ללמוד אותן בעתיד עבור אנשים עם ASD וגם אפילפסיה או היסטוריה אישית של התקפים.
הוערכו עוד מגוון רחב של מנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות ב-ASD. על פי תת הניתוחים, הגורם עם ההשפעה המשמעותית ביותר היה הנוכחות הבסיסית של חוסר ויסות רגשי ורמות עצבנות מעל סף מסוים, שהיה מנבא חיובי לתגובה. ממצא זה עולה בקנה אחד עם עדויות קודמות שהראו כי חומרה הבסיסית והעצבנות הרגשית היו הגורם הממתן המשמעותי היחיד לתגובת הטיפול לריספרידון אצל אלה עם ASD, עם חומרה גבוהה יותר הקשורה לשיפורים גדולים יותר ויחס תועלת-סיכון טוב יותר. בהתחשב בתוצאות שהתערבויות תרופתיות אינן משנות את מהלך ה-ASD אלא מספקות הקלה סימפטומטית, נראה כי  התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות ועצבנות רגשית שימושיות יותר בילדים ובני נוער עם ASD שיש להם חוסר ויסות ועצבנות רגשית.
לסיכום, מחקר חשוב מאד העושה סדר בתחום פרמקולוגיית הטיפול בהפרעה בספקטרום האוטיסטי בילדים ובני נוער. אני נוהג מזה שנים רבות להמליץ לנסות תחילה טיפול בתרופות להפרעות קשב (ADHD) בילדים עם הפרעת אוטיזם שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי, ותוצאות טיפול זה עם לא מעט הצלחה. רק במידה ותרופות אלה אינן משפרות המצב ממליץ על תרופות אנטי-פסיכוטיות (בהשגחה ומעקב של פסיכיאטר/ית ילדים).

שאלת רופא ילדים: האם לטפל בסטימולנטים לילד עם ADHD וסיפור משפחתי קרדיאלי?

On Mon, Nov 29, 2021 שאלת רופא ילדים:
אודה לעצתכם: בן 7 שנים וחודשיים, תלמיד כתה ב רגילה. חווה קשיי למידה וקשיי הסתגלות למסגרת הכיתה, אבחנה ADHD. גם בבית מתקשה לשבת ולהתמקד במשימות. לדברי האם בביה"ס חווה בעיקר היתקלויות עם המורה ואין למידה משמעותית. בכתה א – בעיקר קורונה, זום. בגן – לדברי האם לא היו קשיים בהשתלבות, אבל קיבל המלצה למורת שילוב קבוצתית. בביה"ס מקבל מורת שילוב קבוצתית מכתה א. הופנה לקרדיולוג ילדים ב 11.7.21 עפ"י בקשת נוירולוגית ילדים, שהמליצה על טיפול בריטלין, מותנה באישור קרדיולוג, עקב סיפור משפחתי של Sudden Cardiac Death. נבדק ע"י קרדיולוג ילדים שאבחן באוושה סיסטולית אינוסנטית אקג תקין אקו תקין הקרדיולוג מבקש להשלים את הבירור ע"י הולטר ומבחן מאמץ. בינתיים שנת הלימודים עוברת והילד מחוץ לעניינים… האם הבדיקות הנ"ל הן הכרחיות לפני טיפול בסטימולנטים במקרה הנ"ל? תודה על עצתכם, רופא ילדים.

תשובת ד"ר שלומי ענתבי: שלום רב,
א. אני מסכים עם הקרדיולוג אשר מבקש לבדוק את כל האפשרויות הקרדיולוגיות לאור ההיסטוריה המשפחתית, לפני מתן סטימולנט. במקרי
ב. במקרים כאלה יש להיות זהירים ולנקוט בכל אמצעי הזהירות. מה עוד שטיפול תרופתי במקרה זה המתואר אינו דחוף וייכן לא הכרחי כי אין לו הפרעת קשב חמורה עם הפרעות התנהגותיות קשות המחייבות טיפול תרופתי בהקדם.
ג. לתשומת הלב, כשבכיתות נמוכות א' – ג' ילד מתקשה בלימודיו בהסתגלות לקריאה, כתיבה, הבנת הנקרא וחשבון או באחד מהם, אזי יש כאן "לקות למידה".
ד. לקות למידה גורמת לקשיי למידה ובעקיפין לסימפטומים של הפרעת קשב, בייחוד אם הלקות בהבנת הנקרא, כי אז לא מבין בכיתה ומשתעמם, מתנתק וחולם בהקיץ וכו', ובי"ס ממהר לשלוח לאבחון.
ה. אפשרות נוספת לקשיים בלימודים, במידה ומנת המשכל שלו נמוכה, גם אם היא בגבול הנורמה הנמוך (90), אזי זה הגורם העיקרי לפגיעה בלימודים.
ו. הילד זקוק בשלב זה להערכה מדויקת לפי השלבים הנ"ל, בד בבד עזרה מרבית בלימודים לפי צרכיו, זה מה שנדרש לילד. כאשר במקרי קיצון נדרשת מסגרת לימודית המתאימה לו כמו כיתה קטנה.
ז. רק במידה ובלימוד פרטני יסתבר שגם אינו קשוב, ויש הסחות דעת והתנתקות, אז יש לשקול בכובד ראש טיפול תרופתי על מנת למנוע פער לימודי, כאשר יש לקחת בחשבון את יכולותיו (מנת משכל).
ח. במקרה כזה אם לא יוכל לקבל סטימולנטים יש תרופות של הפרעות קשב נון-סטימולנט ואחרות המצויות בקופות חולים.
בהצלחה, שלומי ענתבי.

פרופ' נתן גדות Mon, Nov 29
לשלומי ענתבי. shlomi antebi shlomiantebi@gmail.com

שלומי שלום, מסכים עקרונית לכל מה שכתבת עם הדגשה על לקות למידה . כמוך אני מציע להמנע !! מכל תכשיר שיש לו השפעה אפילו מזערית על המערכת הקרדיווסקולארית . אפילו סטרטרה משפיעה לעיתים על לחץ דם. אצלנו במעייני הישועה אנו מקדימים לכל תחילת טיפול בסטימולט ספירת דם ,תפקודי כבד ו ekg . בילד הנדון חשוב מאד שיעבור אבחןן פסיכודידקטי כדי להתאים טוב יותר הוראה מתקנת ובמקרה הצורך טיפול ריגשי .
חנוכה שמח ותודה שאתה טורח ללא לאות לעדכן את קוראיך . פרופ' נתן גדות.

שאלת רופאה: מה המינון המרבי של אדראל לטיפול בהפרעות קשב בנערה?

שאלת ד"ר חמוטל ברגר On Sun, Dec 12, 2021
האם מישהו מכם המטפל בהפרעות קשב או נוירולוג מכיר מאמרים או שיש לו מידע על טיפול בהפרעת קשב באדרל 80 מ״ג ליום ? (Dextroamphetamine ). עד כמה שידוע לי זה מינון כפול מהמינון המקסימלי המותר. האם יש ניסיון בטיפול במינון הזה? מדובר בנערה לקראת גיל 18 שלדבריה ניסתה טיפולים אחרים ללא שיפור. תודה.

On Sun, Dec 12, 2021 תשובתי ד"ר שלומי ענתבי:
שלום ד"ר חמוטל ברגר , במענה לשאלתך יש לדון בה על פי שלבים אלה:
1) המינון המקסימלי לתרופה זו לפי תקנון הסמים הוא 60 מג' , מעל מינון זה לא הייתי ממליץ לתת, למרות שיש רופאים שממליצים.
2) במקרים מסוימים חריגים אפשר לשלב לתרופה במינון של 40 מג' (עד 60 מג') ותרופה נוספת המתאימה לסימפטומים מהם הנערה סובלת, כמו סטרטרה ואחרים.
3) כמובן שקביעת התרופות תעשה לאחר רה-אבחון והערכה מדוקדקת על מצבה הרפואי, והפגיעות התפקודיות הנגרמות לה.
4) באבחון חוזר יש מקרים שמתגלת הפרעה ראשונית שהיא העיקרית כמו הפרעות חרדה, דיכאון, מצבי רוח וכדומה, שהיא זו הגורמת לסימפטומים של הפרעות קשב (ADHD) ואזי יש לאבחנה ולטפל בהן תחילה.
5) במידה ובאבחון חוזר מאשרים שבעייתה העיקרית זה ADHD אזי ממליץ לבדוק בפרוט איזה תרופות להפרעת קשב לקחה בעבר, ואם אכן לא עזרו או גרמו לתופעות לוואי ומדוע, ולא הייתי שולל כלל ועיקר לחזור על תרופה/ות שנראה שלא נוסתה כדבעי.
6) לחלופין, ישנן גם תרופות נוספות להפרעות קשב והיפראקטיביות המצויות בארץ שפחות משתמשים בהן, ובמידת הצורך אפשר לתת אותן. שוב לאחר אבחון והערכה מחודשים איזו הפרעת גורמת לבעיות תפקודיות.
בהצלחה, שלומי ענתבי.

Sun, Dec 12,
תודה שלומי.
ד"ר חמותל ברגר,

 Rubin <karny.rubin@gmail.com>  To : shlomiantebi@gmail.com 

בברכה,
דר' קרני רובין.

הוכחות באשר להשפעות המותנות במינון תרופות ממריצות על תפקוד נוירוקוגניטיבי בילדים עם ADHD

Editorial: Evidence Concerning Dose-Dependent Effects of Stimulants on Neurocognitive Function in Children with ADHD
Sinead M. Rhodes, Centre for Clinical Brain Sciences Uni of Edinburgh JAACAP, 2021

השאלה כיצד ממריצים (תרופות סטימולנטים) משפיעים על התפקוד הקוגניטיבי בילדים עם הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות (ADHD) היא שאלה מאתגרת שנחקרה במחקרים רבים. חלק מהאתגר טמון בקושי לבחון את מגוון התפקודים הקוגניטיביים אשר מוכחים כיום כתחומי קושי בתוך מחקר בודד. מחסור במחקרים שבדקו את ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול תרופתי ערער גם הוא את התקדמות הידע בתחום זה. כאשר המחקר הזמין משולב, מהי המסקנה לגבי השפעות של סטימולנטים ממריצים על התפקוד הנוירוקוגניטיבי?

Vertessen et al. השתמשו בסינתזה נרטיבית ומטה-אנליזה כדי לשלב את המחקר שפורסם בנושא זה. הם בחנו שאלות מפתח באשר האם ההשפעות מוגבלות להיבטים ספציפיים של תהליכים קוגניטיביים, כגון תפקודים ניהוליים (executive functions), והאם יש השפעות פוגעות כלשהן. הסקירה שלהם מתבססת על סקירה שיטתית ומטה-אנליזה קודמת שדיווחה על השפעות חיוביות של מתילפנידאט בהשוואה לפלצבו שעברו מטה-ניתוח ב-36 מחקרים. בסקירה זו, דווחו שיפורים בהיבטים של תפקודים ניהוליים (זיכרון עבודה, עכבות) ותהליכים קוגניטיביים מסדר נמוך (זיכרון לא ביצועי, זמן תגובה, שונות).

Vertessen et al. הוסיף 7 שנים נוספות של עבודה לסקירה השיטתית הקודמת. הם גם הרחיבו את הבחינה של תפקודים ניהוליים כדי לכלול גמישות קוגניטיבית. השאלה הכוללת והחדשה של המחברים התייחסה להשפעות המינון על התגובה של מתילפנידאט. הם היו להוטים לבחון את טווח ההשפעות החיוביות וגודל ההשפעות על פני מינונים נמוכים עד גבוהים ולזהות השפעות פוגעות פוטנציאליות עם הגדלת המינון. הם ניתחו מטה אנליזה של 31 מחקרים עם 804 משתתפים. כל המחקרים הכלולים דורגו כבעלי סיכון נמוך להטיה.

המחברים מדווחים על מספר ממצאים חשובים. ראשית, ל-methylphenidate היו השפעות מועילות על כל ההיבטים של התפקוד הנוירוקוגניטיבי. לא נצפו השפעות פוגעות במינונים שנבדקו. השפעות תלויות מינון נצפו על תפקודים קוגניטיביים מסדר נמוך ותסמיני ADHD עם שיפור גדול יותר עם הגדלת המינון. לא נצפו השפעות מינון על תפקודים ניהוליים מסדר גבוה. גודלי ההשפעה של מתילפנידאט על תפקודים קוגניטיביים היו קטנים בעיקר, למעט גדלי השפעה בינוניים על שונות בתגובה וגמישות קוגניטיבית. לעומת זאת, ההשפעה של תרופות על תסמיני ADHD הייתה קשורה לגודל אפקט גדול. כפי שהכותבים מסכמים, ממצאיהם מצביעים על הטרוגניות מהותית להשפעות של מתילפנידאט על תפקוד קוגניטיבי.

מודלים מוקדמים של תפקוד ניהולי בהפרעות קשב וריכוז התמקדו במרכיבים בודדים, למשל עכבות או זיכרון עבודה. המטה-אנליזה של Vertessen et al.  מתבסס על מחקר שהעריך מערך רחב יותר של היבטים של פונקציות ניהוליות. בעוד שהשפעות של מתילפנידאט שולבו בסקירה זו על פני מה שייחשב כתחומי הליבה של פונקציות ניהוליות, הרעיון של פונקציות ניהוליות רחב יותר. לדוגמה, תכנון, פתרון בעיות, ניטור עצמי, וניהול זמן אינם מוערכים בסקירה הנוכחית. התכנון הודגש כמרכזי בתפיסה של פונקציות ביצועיות, עדכנו מודלים קודמים של פונקציות ביצועיות. מחקרים רבים דיווחו על קשיים בתחומים רחבים יותר של תפקוד ניהולי בילדים עם ADHD. חלקם בחנו את השפעת התרופות, אך מחקרים אלו הם קטנים במספר ואינם נכללים במטה-אנליזה זו.

כיצד ממצאים אלו ממפים ליקוי תפקודי בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD)? בספרות הרפואית דווח על חוסר השפעות חיוביות ארוכות טווח של חומרים ממריצים (סטימולנטים) על תוצאות תפקודיות. על פני מספר סקירות שיטתיות אחרונות, תועדו קשרים ויחסים הדדיים בין תפקודים ניהוליים לבין למידה אקדמית ב ADHD, הן ביחס למתמטיקה  והן לשפה (קריאה, כתיבה, דיבור והקשבה). מדוע אם כן הלמידה האקדמית אינה משתפרת לאורך הזמן כאשר הטיפול התרופתי הוא משפר את הקשיים הקוגניטיביים הבסיסיים? עדויות מהמחקר הנוכחי מצביע על כך שההשפעות החיוביות של תרופות על התפקוד הקוגניטיבי המדווחות במטה-אנליזה זו הן השפעות ארוכות טווח. עם זאת, נראה שזה עדיין לא מתורגם לשיפור תפקוד ארוך טווח, כמו שיפור בהישגים אקדמיים. אולי עלינו לחשוב על מערך הקשיים הרחב יותר הקשור לתפקוד ניהולי, כגון תכנון, בקרה עצמית, ניהול זמן ופתרון בעיות. אלו הם תחומי תפקוד שהם מרכזיים בניווט מוצלח בחיי בית ספר ובבית ובמערכות יחסים אפקטיביות. מחקר עתידי בתחום זה יועיל כדי להגיע למסקנות סופיות לגבי השפעת התרופות על התוצאות התפקודיות.

הקשר בין ביצועים במשימות נוירו קוגניטיביות לבין התנהגויות הקשורות לתפקוד ניהולי בחיי היום יום הועמד בסימן שאלה במחקרי התערבות לא תרופתיים (Miranda 2011). בעוד שמשימות נוירו-קוגניטיביות הן כלי רב עוצמה בהבנת מגוון הקשיים הקוגניטיביים המתרחשים לצד תסמיני הפרעת קשב וריכוז, התוקף האקולוגי שלהן בקשר להצביע על הקשיים התפקודיים שמראים ילדים אלו מוטלת בספק. זה חל במיוחד על מחקרים הכוללים בדיקות חוזרות, שכן המשימה כבר אינה חדשנית, היבט שהוא מרכזי בתפיסה של פונקציות ביצועיות. דרוש מחקר נוסף כדי לזהות כיצד ביצועים במשימות אלו עוברים לקשיי התפקוד הניהולי בחיים האמיתיים שילדים עם ADHD מראים בבית הספר, בבית ועם בני גילם, ואת תפקיד התרופות בשיפור הקשיים בחיים האמיתיים.

מסקנות המחקר: באופן מפתיע מעט מחקרים בדקו את ההשפעה המשולבת של טיפולים פסיכולוגיים ותרופות במונחים של השפעות מועילות ארוכות טווח. האם ניתן להשיג שיפורים תפקודיים ארוכי טווח עם תרופות ממריצות אם מיושמת גם התערבות פסיכולוגית? סוגיה קריטית בקביעת תשובה לשאלה זו מתייחסת להטרוגניות של תפקוד קוגניטיבי שנצפתה בילדים אלו ולהשפעה ההטרוגנית של תרופות כפי שדווחו בסקירה זו. הטרוגניות זו מעידה על כך שילדים עם ADHD זקוקים להתערבויות המותאמות לפרופיל הקוגניטיבי האישי שלהם ולתגובתם האישית לטיפול תרופתי. לסוגיה זו קשורים אירועים משותפים כמו אוטיזם והפרעת קואורדינציה התפתחותית-דיספרקסיה (Developmental coordination disorder-DCD). בסקירה של Vertessen et al. ובמאמר זה, ADHD  נידונה כאילו היא עומדת בפני עצמה, אך התרחשות משותפת של הפרעות נוירו-התפתחותיות היא הנורמה ולא היוצאת מן הכלל. זה שוב מעלה את החשיבות של חשיבה על ילד אינדיבידואלי בפני עצמו כאשר מתייחסים לאופן פעולת התרופה. עלינו להבין את הפרופיל הקליני והקוגניטיבי האישי של הילד לצד התגובה האישית שלו לתרופות כדי להבטיח שאפשרויות הטיפול יהיו אופטימליות.
לסיכום , מחקר חשוב מאד שלדעתי על כל קלינאי ליישמו בפועל כרפואה מותאמת אישית, ואז יושגו תוצאות טיפול טובות יותר למטופל.

הערכת תרופות להפרעות קשב ריכוז והיפראקטיביות (ADHD), החמרת תסמינים והתאבדויות אצל ילדים

Evaluation of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Medications, Externalizing Symptoms, and Suicidality in Children
Gal Shoval; Elina Visoki,; Tyler M. Moore; Grace E. DiDomenico; Stirling T. Argabright; Nicholas J. Huffnagle; Aaron F. Alexander-Bloch; Rebecca Waller; Luke Keele; Tami D. Benton; Raquel E. Gur; Ran Barzilay[S1] , JAMA Network Open. 2021;

 שאלת המחקר האם יש קשרים בין טיפול תרופתי, הפרעת קשב ריכוז/היפראקטיביות (ADHD), סימפטומים מחצינים והתאבדויות בילדות (מחשבות או ניסיונות אובדניים)? שיעורי ההתאבדות בילדות (מחשבות אובדניות או ניסיונות) גדלים, והפרעת קשב ריכוז/ היפראקטיביות (ADHD) ותסמינים קיצוניים הם גורמי סיכון נפוצים הקשורים להתאבדות. יש צורך בנתונים נוספים כדי לחקור את הקשר בין טיפול תרופתי ל- ADHD לבין התאבדות ילדים. זה מחקר עוקבה זה של 11,878 ילדים במדגם גדול ומגוון בארה"ב של ילדים בגילאי 9 עד 11 שנים.
ניתוח הנתונים בוצע מנובמבר עד דצמבר 2020 הראה כי לסימפטומים מחצינים יש קשרים צפויים לאובדנות. טיפול תרופתי ב- ADHD היה קשור לפחות אובדנות אצל ילדים עם תסמינים קיצוניים, במיוחד בקרב אלה עם נטל סימפטומים ניכר, הן בתחילת המחקר והן בהערכת המעקב לאחר שנה. משמעות ממצאים אלה מצביעים על כך שילדים עם תסמינים קיצוניים ניכרים, השימוש בתרופות ADHD עשוי להיות קשור פחות לאובדנות, בנוסף ליתרונות הקליניים הידועים של הטיפול בסימפטומים מחצינים.
חשיפות אסוציאציות עיקריות ואינטראקציות של תסמינים קיצוניים [תסמיני היפראקטיביות של ADHD, התנגדות מתריסה (ODD) והפרעת התנהגות (Conduct Disorder)] וטיפול תרופתי ב- ADHD (מתילפנידאט ונגזרות אמפטמין, α-2-אגוניסטים ואטומוקסטין) בהערכה בסיסית.
התוצאות והמדדים העיקריים: ילדים דיווחו על אובדנות (בעבר ובהווה בתחילת המחקר; והערכה נוכחית). משתנים היו גיל, מין, גזע/מוצא, השכלה של הורים, מצב משפחתי וטיפול תרופתי פסיכיאטרי לילדים (תרופות נוגדות דיכאון ואנטי פסיכוטיות).
התוצאות בקרב 11,878 ילדים בהערכה הבסיסית (ממוצע גיל 9.9 שנים; 6,196 בנים [52.2%]; 8,805 גזע לבן [74.1%]), 1,006 (8.5%) טופלו בתרופות ADHD ו- 1,040 (8.8 %) דיווחו על אובדנות בעבר או בהווה. סימפטומים קיצוניים סימפטומים) היו קשורים לאובדנות. שימוש בתרופות ADHD היה קשור פחות לאובדנות בקרב ילדים עם יותר סימפטומים מחצינים – אינטראקציה משמעותית בין סימפטומים לתרופות, כך שאצל ילדים שלא קיבלו תרופות ADHD, היה קשר בין סימפטומים מחצינים יותר לאובדנות; עם זאת, לילדים שקיבלו תרופות ל- ADHD, לא היה קשר כזה. הקשר עם תרופות נותר גם כשהוא מכוון למספר משתנים, כולל גורמי סיכון והגנה לאובדנות, ושוכפל במעקב אורך של שנה.
מסקנות ורלוונטיות של ממצאי במחקר זה מצביעים על כך שטיפול בתרופות ל- ADHD קשור לפחות אובדנות בקרב ילדים עם תסמינים קיצוניים ניכרים וניתן להשתמש בהם כדי ליידע אסטרטגיות למניעת התאבדות בילדות.
בסקירת הספרות התנהגות אובדנית מהווה דאגה מרכזית לבריאות הציבור בקרב ילדים ברחבי העולם, עם שיעורי עלייה מתמשכים. הכרח קריטי לזהות סיכונים הניתנים לשינוי ופקטורים מגנים. ADHD זו הפרעה המאובחנת בדרך כלל במהלך הילדות, עם שיעורי שכיחות של 5% עד 7% ברחבי העולם בקרב ילדים בגילאי בית ספר. הפרעת ADHD קשורה למספר תחלואות פסיכיאטריות מרובות, כולל מחשבות אובדניות, ניסיונות התאבדות, והתאבדות שהושלמה, גם לאחר שליטה על הפרעות נפשיות נלוות אחרות. באופן דומה הפרעות מחצינות אחרות (למשל הפרעת התנגדות מתריסה [ODD] והפרעת התנהגות [CD]) הם גורמי סיכון להתנהגות אובדנית, במיוחד במהלך שנות לימוד בבי"ס יסודי.
מחקרים אחרונים בדקו את הקשר בין טיפול תרופתי להפרעות קשב וריכוז (ADHD) לבין התנהגות אובדנית. מחקרים מבוססי אוכלוסייה רחבי היקף 4-27 משוודיה, טאיוואן וארה"ב הצביעו על כך שתרופות פסיכו-סטימולנטים, במיוחד מתילפנידאט, עשויים להיות קשורים להתנהגות אובדנית פחות בקרב חולי ADHD. עם זאת, מחקרים אלה הסתמכו על רישומים לאומיים או תביעות ביטוח עם פירוט מוגבל בפנוטיפ קליניים, כולל חומרת הסימפטומים ומשתנים אחרים הקשורים לטיפול תרופתי והתאבדות, כגון מצב סוציו-אקונומי וסביבת הבית ובית הספר . לפיכך, יש צורך בנתונים נוספים. על הרלוונטיות הפוטנציאלית של השימוש בתרופות ADHD בילדים,העולה בעולם, למניעת התאבדויות.
המטרה העיקרית במחקר הנוכחי הייתה לקבוע את הקשר בין טיפול תרופתי ל- ADHD לבין רעיונות אובדניים בילדים או ניסיונות התאבדות בקבוצת אורך גדולה ומגוונת ממחקר ההתפתחות הקוגניטיבית של המוח במתבגר (ABCD) . 11,878  ילדים גויסו בגילאי 9-10 שנים . השערות החוקרים היו שהחמרת סימפטומים ותרופות ל- ADHD יהיו קשורות באופן עצמאי עם סיכוי גבוה יותר לדווח על התאבדות בתחילת המחקר ובמעקב של שנה אחת. יתר על כן, מכיוון שתרופות ADHD נקבעו כיעילות לטיפול בסימפטומים קיצוניים (הקשורים ל- ADHD), שיערכו אינטראקציה, כך שטיפול תרופתי ב-ADHD ימתן את הקשר בין תסמינים קיצוניים לסיכון להתאבדות הן בהתחלה והן בהערכות המעקב של שנה אחת.

לסיכום, במחקר זה נמצא כי טיפול תרופתי ב- ADHD קשור בפחות אובדנות בקרב ילדים עם נטל סימפטומים קיצוני גבוה, באופן שווה לשני המינים. לדעת החוקרים, הממצאים המדווחים במחקר עשויים לספק השלכות מיידיות ומעשיות לצמצום פוטנציאלי של התאבדות ילדים. בהתחשב בשכיחותן הגבוהה של הפרעות מחצינות בקרב ילדים, כולל ADHD, ODD, CD, קריטי לייעל את ההתערבויות הפסיכו-חינוכיות והטיפול התרופתי לשינוי מסלולי התפתחות שליליים אחרים ולשיפור התוצאות התפקודיות והקליניות.

הפרעות קשב/היפראקטיביות (ADHD) ואימפולסיביות: מטרות פוטנציאליות חדשות לגישה לטיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות

ADHD and impulsivity: New potential targets to approach treatment neuropsychiatric
disorders Vicent Casadó, Faculty of Biology and the Institute of Biomedicine University of Barcelona, journal Pharmacological Research, September 23, 2021  

מחקר חדש שפורסם בכתב העת Pharmacological Research מתאר את קיומו של קומפלקס שנבנה על ידי קולטני דופמין ונוראדרנרג'יק שיכול להוות מטרה טיפולית בעלת עניין פוטנציאלי להתמודדות עם הפרעת קשב/היפראקטיביות (ADHD) ואימפולסיביות.
מחקר פרה -קליני, בוצע על ידי קבוצת המחקר בנושא נוירו -פרמקולוגיה מולקולרית, מהפקולטה לביולוגיה ומהמכון לביו-רפואה של אוניברסיטת ברצלונה (IBUB). משתתפים נוספים מכוני הבריאות הלאומיים (NIH) של ארצות הברית והמכון לחקירה בהנדסה גנטית וביולוגיה מולקולרית בארגנטינה.
הגן מסוג קולטן דופמין מסוג 4 (DRD4) מציג פולימורפיזם גנטיים שונים אשר נקשרו בביבליוגרפיה המדעית להבדלים אישיים הקשורים לתכונות אישיות והפרעות נוירו-פסיכיאטריות. המחקר מתאר קשר בין ביטוי הגן המקודד את הגרסה של הקולטן של דופמין D4.7 ו- ADHD או הפרעות בשימוש בחומרים  ממכרים (SUD).
התוצאות חושפות קשר בין הגן המקודד ל- adrenoceptor α2A לבין ADHD. ממוקמים בנוירונים הפירמידליים של קליפת המוח הקדם חזיתית, קולטני האדרנוספטור (α2AR) הם היעדים התרופתיים העיקריים המקדמים על ההשפעות הטיפוליות של תרופות הפסיכו-סטימולנטים, כגון מתילפנידאט או גואנפצין – המשמשים בהם לטיפול ב- ADHD.
השימוש בקטכולמינים – נוראדרנלין ודופמין, כמו גם בתרופות סינתטיות – בפרוטוקול המחקר חשף את קיומם של הבדלים בזיקה ובאותות בהתאם לגרסה של קולטן D4 של דופמין היוצר את הקומפלקס הטרומרי עם קולטני α2A.
לסיכום, המחקר מראה כי האינטראקציה השלילית המתבססת פיזיולוגית בין שני הקולטנים הללו – בעל תפקיד מכריע בשליטה על אימפולסיביות ותשומת לב – אינה מתרחשת כאשר האדם מבטא את הפולימורפיזם ה"נורמלי" של D4.7R. וריאנט זה, אשר יכול להיות קשור גם לקולטן האדרנרגי α2AR, פועל כ"אורח אבן" פשוט, אך אינו מסוגל לווסת אותו, מצב שמוביל לעודף אימפולסיביות.

נקודת מבט חדשה לפיתוח תרופות עתידיות לטיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות

כ-40% מהתרופות המשווקות כיום מכוונות לקבוצה הרחבה של החלבונים במשפחת GPCR, המהווים מוקד מרכזי במחקר ביו -רפואי ותוכניות פיתוח תרופות חדשות. עם זאת, למרות נוכחותם הגבוהה של תרופות אלו בשוק, ההצלחה הטיפולית של תרופות ממוקדות GPCR אינה מוחלטת. החוקרים סבורים כי הדבר מוסבר בכך שרוב האסטרטגיות העדכניות לפיתוח תרופות רואות GPCR כישויות מונומריות ואינן לוקחות בחשבון לקשר GPCR במתחמים הטרומרי.
המאמר שפורסם במחקר פרמקולוגי מתאר לראשונה הטרומר חדש בין קולטני GPCR ומציג תוצאות חדשניות בעלות עניין רב בנוירו-פרמקולוגיה. קו עבודה זה יכול לסייע בניתוב מוקד לתוכנית של טיפולים תרופתיים חדשים לטיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות. קשור לאימפולסיביות והפרעות קשב והיפראקטיביות בהשתתפות שני בני משפחה זו: קולטני α2AR ו- D4R.

שישה שלבי מעורבות בטיפול ב- ADHD נחשפו במחקר חדש ומגוון

Six stages of engagement in ADHD treatment revealed in new, diverse study, Andrea E. Spencer, ADHD Research Program , Pediatric Integrated Behavioral Health, child adolescent and adult psychiatrist, Boston Medical Center Pediatrics, Sept 16, 2021

שישה שלבים של מעורבות בטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) דווחו על ידי חוקרים מהמרכז הרפואי בבוסטון המבוססים על מחקר מגוון, הכולל הורים לילדים ברובם ממיעוט גזעי ואתני הלוקים ב- ADHD.
פורסם ב- Pediatrics, מסגרת חדשה זו התקבלה ממידע של חוויות ההורים משלבים השונים שהמשפחות מנווטות מאבחון ADHD לתהליך הטיפול, והשפעה הדדית בינם לבין עצמם, משפחותיהם, הקהילות והמערכות המשרתות את ילדם, הכוללות בריאות וחינוך.
הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) היא אחת ההפרעות הנוירו -התפתחותיות השכיחות ביותר בילדות, מצב רפואי כרוני בילדים שיכול להימשך לבגרות. המצב ניתן לטיפול, אך משפחות מיעוט גזע ו/או אתני חוות חסמים לא פרופורציונליים להתחייבות לטיפול.
מחקר זה הוא הראשון המספק מסגרת מקיפה עם מסלול התפתחותי שנווט ע"י הורים ומטפלים יחד. חוקרים טוענים כי מדדים טיפוסיים של מעורבות בטיפול, כגון פגישות שהוחמצו או מרשמים שמולאו, אינם קולטים את מלוא היקף המעורבות המשפחתית בטיפול.מסגרת זו שבמרכזה המשפחה, ממוקדת בשבירת החסמים שמשפחות מתמודדות אתה לפני האבחון להכנת ילדים עם ADHD לקראת העתיד. מסגרת זו יכולה לסייע לשמש מודל לפיתוח התערבויות משולבות שיהיו מועילות יותר למשפחות.
ששת שלבי ההשתלבות שצוות המחקר זיהה הם: נורמליזציה והססנות; סטיגמה ופחד; פעילות והגנה; תקשורת וניווט; טיפול ואימות; הכנה ושינוי.
שלבי התקשרות אלה מתפתחים במשפחות באופן דומה לתהליך התפתחותי טיפוסי, על ידי ספקים והורים בשלבים השונים בתהליך. המכונה שלב חוסר התאמה היכול לגרום לקושי וקונפליקטים, המפריע לעסוק בטיפול. החוקרים מצאו כי כל קושי שחולים חשים בפתרון בשלבים מוקדמים יותר בתהליך ההתקשרות עלול להפריע לניווט מוצלח בשלבים מאוחרים יותר של התהליך.
בכל שלב ניתן היה להציע התערבויות לתמוך במשפחות באותו שלב ולעזור להן להתקדם בהצלחה לשלב הבא. במהלך שלב שני, ההורים הסבירו כי אפליה על בסיס גזע או מוצא אתני מצטלבת עם סטיגמת ADHD בקהילה שלהם, מה שהוביל לעיכובים בטיפול. ההתערבויות יכוונו לאפליה ודעה קדומה בקרב נותני שירותי בריאות, כמו גם לטפל בתפיסות מוטעות לגבי ADHD במשפחות וקהילות.ההורים הצליחו כאשר ניתנה תמיכה באופן התואם את שלב ההתקשרות שלהם. שימוש במסגרת של שישה שלבים יכול לאפשר למערכת הבריאות להתאים טוב יותר את צרכיהם של ילדים עם ADHD שמשפחותיהם נמצאות בשלבים שונים של תהליך ההתקשרות שלהן.
מחקר זה כלל 41 משפחות מגוונות, עירוניות, בעלות הכנסה נמוכה עם בני נוער ממיעוטים גזע ואתני, אשר סביר להניח כי יתנסו בקושי למחויבות לטיפול. משפחות הדוברות אנגלית, ספרדית, וקריאולית האיטית ששולבו במסגרת מחלקת ילדים בבית חולים ברשת ביטחון ענו על שאלות כדי לסייע לחוקרים להבין כיצד הגיעו משפחות לשלב טיפול בילדיהם. נערכו ראיונות עומק עם משפחות שילדיהן בני 3 עד 17 שנה היו בטיפול ב- ADHD בין יוני 2018 לאוקטובר 2019. גם שאלות פתוחות נשאלו לחקור את מסע האבחון והטיפול ב- ADHD ויחס הקהילה באשר ל-ה ADHD, וגורמים אחרים המשפיעים על גישה לטיפול וקבלת החלטות.
מחקר עתידי צריך לכלול את נקודות המבט של משפחות עם ילדים לא מאובחנים ובלתי מטופלים, עם הכללת מספר שנות הטיפול וגיל האבחון, וללמוד כיצד משפחות מסוימות של קבוצות מיעוט גזעי או אתני עשויות להתקדם באופן שונה בשלבים, שיכולים לשמש להמשך ליידע על המודל הזה.

האם תיאנין וקפאין משפרים תשומת לב, שליטה מעכבת, וקוגניציה בילדים עם ADHD?

Effects of L-theanine-caffeine combination on sustained attention and inhibitory control among children with ADHD: a proof-of-concept neuroimaging, Chanaka N Kahathuduwa, et al .Sci Rep. 2020 Aug 4

במחקר זה בדקו את ההשפעות של L-תאנין, וקפאין ובשילוב שלהם, על תשומת לב מתמשכת, על שליטה מעכבת ועל קוגניציה כללית בקרב בנים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
( L-תאנין הוא הצורה המצויה בעלי תה וכמרכיב תוספי תזונה בטוח ששיכול להשפיע על תסמיני חרדה, עוזר להפחתת לחץ, לקידום רגיעה ותרומה לבהירות ולמיקוד)
L-Theanine (2.5 מ"ג / ק"ג), קפאין (2.0 מ"ג / ק"ג), בשילובם ובדיקת פלצבו ניתנו במצבי אקראיות בארבע דרכים נמדדות חוזרות ונשנות עם שטיפה, לחמישה בנים (בגיל 8-15 שנים) מאובחנים עם ADHD. הדמיית תהודה מגנטית פונקציונאלית (fMRI) בוצעה במהלך משימת Go / NoGo ומשימת אות עצירה כשעה לאחר המנה. ארגז הכלים הקוגניטיבי של NIH ניתן כ- 2 שעות לאחר המנה. טיפול לעומת השפעות פלסבו נבדק במודלים עם השפעות מעורבות מרובות רמות.
תוצאות המחקר הראו כי L-Theanine שיפר את סך הקוגניציה המורכבת בארגז הכלים של קוגניציה של NIH (p = 0.040) לעומת פלצבו. קפאין החמיר ואילו L-תיאנין היה במגמה של החמרה בשליטה מעכבת (כלומר, זמן התגובה של אות העצירה מוגבר; p = 0.031 ו- p = 0.053 בהתאמה).שילוב של L-תאנין וקפאין שיפר את המרכיב הקוגניטיבי הכולל (p = 0.041), d-prime במשימת Go / NoGo (p = 0.033) והראה מגמה של שיפור בשליטה לבקרה מעכבת (p = 0.080). שילוב של L-תאנין-קפאין היה קשור גם לירידה בתגובתיות הקשורה למשימות של רשת מוח הקשורה לתעייה נפשית (כלומר רשת במצב ברירת מחדל).

תגובתי: לסיכום מסקנת החוקרים במחקר זב כי שילוב של L-תאנין-קפאין עשוי להוות אפשרות טיפולית פוטנציאלית ללקויות הקשורות ל- ADHD לקשב מתמשך, לבקרה מעכבת ולשיפור ביצועים קוגניטיביים כוללניים. להערכתי, יש בזה בקושי משהו, לא מעבר לזה, וודאי לא יכול להוות תחליף לטיפול הרפואי המקובל כיום להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).

פגיעות אישיות חברתיות ועלויות כלכליות של הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD)

Social and Economic Costs of ADHD Across the Lifespan, Emma Sciberras, Daryl Efron, Murdoch Children’s Research Inst, Uni Sydney, Royal Children's Hospital, Oct 26, 2020

החוקרים חשפו את גורמי המפתח שיכולים לשפר את התוצאות בילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), הפרעה שעלותה לאוסטרליה 13 מיליארד דולר בשנה בהפסדים חברתיים וכלכליים. המחקר, שהובל על ידי (Murdoch Children's Research Institute (MCRI מדגיש את החשיבות בזיהוי קשיי תפקוד לימודיים, התנהגותיים, וחברתיים בשנים הראשונות ללימודים והעצמת מורים והורים להתערבות מוקדמת. המחקר על ADHD, גילה לראשונה את העלות החברתית והכלכלית האמיתית של ADHD לקהילה האוסטרלית.
העלויות הכספיות והלא-פיננסיות של ADHD באוסטרליה הגיעו לשנה הכספית 2018/2019 ל 12.75 מיליארד דולר או 14,575 דולר לאדם.
עד כה לא היו קיימות עדויות איכותיות על הגורמים המשפיעים על שינויים בתסמיני ADHD לאורך זמן. המחקר בילדים עקב אחר 477 ילדים בגיל שבע מפרויקט הקשב לילדים במשך שלוש שנים, ועקב אחר ביצועיהם במגוון תחומים בהשוואה לילדים ללא ADHD. רק מיעוט מהמשתתפים טופל בתרופות.
המחקר מצא שילדים עם ADHD בעלי זיכרון עבודה ירוד (יכולת מוגבלת להחזיק מידע באופן זמני) בגיל 7 נוטים לביצועים אקדמיים גרועים יותר בגיל 10, בעוד שחומרת ADHD קשורה לתוצאות הרגשיות והתנהגותיות שלהם. ילדים עם ADHD שסבלו מסימפטומים של הפרעה בספקטרום האוטיסטי בגיל 7 שנים היו בתפקוד רגשי וחברתי ירוד יותר בגיל 10.ילדים עם ADHD ממשיכים לחוות בעיות מתמשכות.
זיהוי מוקדם וטיפול עשויים לסייע בשיפור התוצאות. המנבאים לאלו שהגיעו לתוצאות גרועות יותר היו משמעותיים ללא קשר לשאלה אם ילדים עומדים בקריטריונים לאבחון של ADHD, דבר המצביע על כך שקלינאים צריכים לפקח על ילדים עם תסמינים גם כאשר הם נמצאים מתחת לסף האבחון.
תוצאות המחקר מצביעות על כך שיש צורך בגישה קלינית רחבה לניהול ADHD הכוללת לא רק ניהול סימפטומים, אלא גם זיהוי וניהול של מצבים אחרים שלעתים קרובות נלווים ל- ADHD. המחקר הראה כי ילדים עם ADHD שיש להם עיכובים אקדמיים יכולים להיות מזוהים על ידי מורים ללא צורך בהערכה ואבחון פורמלי, מה שעשוי להאיץ את ההתערבות.
עד כה אין מחקרים בינלאומיים אשר מיפו באופן מקיף את העלויות החברתיות והכלכליות של ADHD בכל האזורים המרובים וכללו ילדים ומבוגרים כאחד.נתוני המחקר יעזרו להאיר על ADHD כמצב בריאותי נפשי חמור באוסטרליה, ובתקווה שישפרו את מדיניות הציבור.
במחקר נמצא כי העלויות הכספיות הכוללות הקשורות ל- ADHD באוסטרליה היו כ- 7.45 מיליארד דולר. הסך הכספי כולל הפסדי פרודוקטיביות (בעיקר עקב היעדרות, התמדה בעבודה ותעסוקה מופחתת) של 6 מיליארד דולר; עלויות מערכת הבריאות בסך 321.1 מיליון דולר; עלויות חינוך של 74.1 מיליון דולר; פשע ומערכת המשפט עלותה 215 מיליון דולר; הפסדים קשים מהצורך בהטלת מיסים למימון הוצאות הממשלה על שירותים ותוכניות ועד הפחתת מיסוי מהכנסות שעמד על 790.9 מיליון דולר; העלויות הלא-פיננסיות של איבוד רווחה הקשורים להפחתת איכות חיים ולמקרי מוות בטרם עת הקשורים ל- ADHD הסתכמו ב -5.31 מיליארד דולר.
ההשפעה החברתית-כלכלית והנטל של ADHD צריכים להניע השקעות והחלטות לשיפור זיהוי וטיפול ב- ADHD. נתונים אלה מצביעים על משמעות ניכרת לבריאות הציבור בשל ADHD, ועל הצורך בהרחבת השירותים הקליניים למצבי ADHD, כמו גם על השקעות מחקריות מוגברות.
באוסטרליה 3.2 אחוזים (814,500) מהאנשים, ואחד מכל 20 ילדים סובלים מבעיות קשב והיפראקטיביות (ADHD). יש לטפל במהירות באתגרים המבניים הרבים העומדים בפני שירותי ADHD. מחסום מסוים לטיפול בפני ילדים עם הפרעת קשב הוא הסיכון הגבוה לאי המשכיות הטיפול במעבר משירותי רפואה לילדים ונוער לשרותי מבוגרים. הסיבות המורכבות לכך כוללות תכנון מעבר לקוי, היעדר שירותים זמינים ואנשי מקצוע מאומנים באזור, מעברי חיים אחרים המתרחשים במקביל, במעבר מגיל ההתבגרות לעבר עצמאות מוגברת. יש גם צורך בשיפור גישות הסינון שיכולות לזהות את הנמצאים בסיכון להפרעות קשב והיפראקטיביות בשלב מוקדם של החיים, מה שיעשה דרך ארוכה להפחתת העלויות והנטל הנלוות. עם 81 אחוז מהעלויות הכספיות נגרמות עקב אובדן פרודוקטיביות, נדרשת תמיכה רבה יותר במקום העבודה בכדי לסייע לאנשים עם ADHD.
התרופות עשויות להביא לתועלות פונקציונליות מרובות, וניתן לשקול התאמות במקום העבודה. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי להוכיח את האפקטיביות והחסכוניות בעולם האמיתי.

הערותיי: תחומים רבים קשורים ב- ADHD. התחומים הנדונים במחקר ידועים וברורים לתשומת לב הגורמים בארץ האחראים לתכנון, ארגון, ניהול ופיקוח: משרדי הבריאות, החינוך והכלכלה. גורמים פרטיים שעניינם כלכלי ימשיכו "לפתח כביכול" ולהמציא את הגלגל מחדש, ולפתוח עוד מכונים לבדיקות, לאבחונים ולטיפולים ממוחשבים, ללא אישורים וללא פיקוח שיגרמו ליתר אבחונים וליתר טיפולים מיותרים, וכך העלויות הכלכליות תנסוקנה עוד והפגיעות החברתיות לא תפתרנה.

פסיכולוגים: הפרעת קשב מבוססת על תיאורים התנהגותיים של ילדים, וסימפטומים שנכללו והשתנו במהלך 50 השנים האחרונות, וכעת הם הבסיס לאבחון; ואינה מבוססת על מנגנונים אתיולוגיים, ביולוגיים, נוירולוגיים, או גנטיים.

המדריך השלם להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD): המהות, אבחון וטיפול יכול להיות תחת הכותרת "מה ששני מדענים-קלינאים רוצים שנדע על ADHD"

The Complete Guide to ADHD: Nature, Diagnosis, and Treatment could be subtitled What Two Scientist-Practitioners Want You to Know About ADHD.” Tim Wigal American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2021-07-01

לסופרים בעלי ידע זה, Katerina Maniadaki and Efthymios Kakouros, שמות לא מוכרים מחוץ לאוניברסיטת אתונה, אך הם מתארים במלוא ההיקף את תחום הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) כדי להיראות מוכרים בקלות לכל קורא. ספרם המאורגן בתמציתיות נכתב מנקודת מבט פסיכולוגית מסוימת שהיא בסיסית אך ללא נטיית משוא פנים. עם זאת, ההטיה שקופה כמה פעמים שהיא מתרחשת.
כפסיכולוג וחוקר בתחום ADHD במשך יותר מ -30 שנה, נקודת מבטו מתייחסת באופן הדוק עם שלהם, כך שזו עשויה להיות הטייה שלו. חשוב מכך, המחברים מסכמים את המחקר המדעי הנוכחי אודות ADHD לאורך תוחלת החיים בעין ביקורתית, ובאופן ייחודי זה לצד זה, ממחישים את הלמדנות באמצעות תיאורים קליניים ודוגמאות טיפול אמיתיות. גישה זו מאפשרת לקורא לעכל ולהבין את הידע העדכני ביותר על אופי האבחון והניהול של ADHD (כולל גם תחלואה נלווית). זה מעשי, נגיש, ועדיין כתוב בסטנדרטים הנדרשים באקדמיה.
המדריך השלם להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) מציג סקר יסודי מאוד המתייחס לשני אישים בולטים: ויליאם ג'יימס (אבי הפסיכולוגיה האמריקאית) ווירג'יניה דאגלס (מלכת הפסיכולוגיה הקנדית וקלינאית מדעית ב- ADHD), תוך שהוא מעלה את הנקודה החשובה שהפרעת ADHD מבוססת על תיאורים התנהגותיים של ילדים בגיל בית הספר ולא על מנגנונים אטיולוגיים היפותטיים. תיאורים אלה השתנו ונכללו בסימפטומים של ADHD במהלך 50 השנים האחרונות וכעת הם הבסיס לאבחון, למרות העובדה שמעולם לא נקבעו הגדרות תפעוליות. מחקרים רבים בתקופתנו מתמקדים בגירעונות נוירולוגיים בניסיון לבסס פתולוגיה בסיסית, אך ההצלחה בזה נותרה חמקמקה עד היום.
הדיון במצג הקליני של ADHD מדגיש את העובדה שהמחלה היא הטרוגנית תוך שהיא מעלה שתי נקודות חשובות החוזרות על עצמן: ליקויים בתפקוד משתנים מאוד, אך חיוניים לאבחון ADHD; וההקשר חשוב מאוד בכל הגילאים, מכיוון שהוא משפיע על הוויכוח האם ADHD יכולות להיחשב לספקטרום או להפרעה קטגורית. הספר מציג מבט ממדי נתמך היטב על ADHD כקצה הקיצוני של רצף הסימפטומים. בנוסף, ההשפעה ההתפתחותית של ADHD מפורטת וכוללת דיון בבעיות הקשורות להפרעה לאורך החיים.
המחברים עם מבט יצירתי ואולי בעל ערך כי גורמי סיכון ל- ADHD עשויים להיות הפיכים ויכולים לשמש כמטרה להנחיית התערבויות. פרקים בנושא אפידמיולוגיה וסיבתיות של ADHD סוקרים את הניסיונות לגשר על הפער בין רמות ההסבר למקור ADHD. המחברים מסכמים עד כה את המחקר בתיאוריית הגנים ומגיעים באופן הולם כי גרסאות גנטיות נפוצות תורמות באופן משמעותי כגורמים ל- ADHD, אך אף אחת מהן לא הראתה קשר חזק עד כה. עם זאת, עבודה עם מחקרי אסוציאציה בכל הגנום (GWAS) ממשיכה לתפוס תקווה.
למרות שיש הנחה לפתולוגיה ביולוגית בסיסית ב- ADHD, אין נתונים עדכניים המבהירים את הקשר בין אשכולות הסימפטומים של ההפרעה לביולוגיה. גילויו של סמן ביולוגי הוא פריצת הדרך שיכולה להגדיר את אותה מערכת יחסים לא ידועה, אך רגע כזה נראה רחוק. קשיים אלה נחקרו היטב בספר, והמחברים מבהירים כי אנו רחוקים מאוד מ"מודל מקיף שישלב ביעילות את כל הנתונים האמפיריים הקיימים כיום בנושא ADHD ויסביר ביסודיות דרך הגנים להתנהגות פתולוגית לכל האנשים המתגלים עם הפרעה הטרוגנית זו במיוחד.
ההערכה הקלינית של ADHD היא מושכלת ועדכנית היטב, ומסכמת את הדמיון וההבדלים בין DSM-5 לבין מערכות הסיווג הבינלאומי למחלות (ICD-10/11). ומראה כי אבחנה קלינית המבוססת על היסטוריה וליקוי תפקודי נוכחי נותרה סטנדרט הזהב, למרות מאמצים גדולים מאד למצוא בטכניקת הדמיה עצבית או בקיצור דרך אחר. המחברים טוענים כי בדיקות נוירו-פסיכולוגיות עשויות למלא תפקיד חשוב באבחון של מבוגרים המתקשים לספר את ההיסטוריה בעבר. כמובן, אבחון שימושי רק אם הוא מסייע בהנחיית החלטות הטיפול על ידי רופאים כדי לעזור לחולים להגיע לתוצאה טובה יותר.
הטיפול ב- ADHD מופיע בחלק האחרון של הספר, והטיה של המחברים כנגד טיפול בתרופות ברורה. הם ממליצים בחום על טיפול רב-תחומי אך מדגישים את הגישות הפסיכו-סוציאליות הקוגניטיביות השונות בפרק "התערבויות טיפוליות ל- ADHD" ומעניקים פחות תשומת לב לגישות התרופתיות. לדוגמא, המחברים מסכמים את נתוני מחקר הגיל הרך עם ADHD (PATS) כדי להגיע למסקנה שגויה כי אין צורך בטיפול תרופתי מוקדם. קביעה זו מעט מוזרה מכיוון שהן מנחות את הטיפול המראה יעילות בשלב מוקדם של תוחלת החיים לטובת גישות שאינן תרופתיות בעלות יעילות מוגבלת. בינתיים, המחברים טוענים (עם מעט נתונים) כי ניתן לשנות את מהלך ADHD עם טיפול מוקדם. מאידך, לאחרים יש גישה רב-מודאלית כמפורט בטיפול רב-מודאלי (MTA) בילדים בגיל בית הספר עם הפרעתADHD תהיה חשובה לפחות כמו זו של טיפול רב-מודאלי בגיל הרך ומובילה לתוצאה מוצלחת יותר.
עמדותיהם של אירופאים ואמריקאים בתחום הטיפול התרופתי ב- ADHD (במיוחד אצל ילדים צעירים) היו שונות מאוד במשך שנים, אך ההנחיות באירופה משתנות. בצפון אמריקה, תרופות סטימולנטים (ממריצים) הם הגישה הראשונה לטיפול תרופתי בילדים מעל גיל 5 עם ADHD. מרבית המטופלים מגיבים לתרופות ממריצות הפועלות על דופמין ונוראדרנלין, ומחקרים רבים וניסויים קליניים אקראיים הראו באופן ספציפי את יעילותם ב- ADHD. שיעור תגובה של 70% נצפה בטיפול בתכשירי מתילפנידאט ו/או אמפטמין, אך לממריצים יש פוטנציאל משמעותי לשימוש לרעה. פוטנציאל זה, יחד עם החשש שהבטיחות האמיתית של מתילפנידאט עדיין אינה ידועה, שכן הרישוי לתרופות התרחש לפני שנקבעו סטנדרטים מודרניים של ניסויים קליניים; לפיכך, האירופאים נותרים ספקנים לגבי השימוש בממריצים לטיפול ב- ADHD.
הספר מסתיים במקרים מלמדים הכוללים מגוון מצגות של ADHD עקב מין, גיל והקשר. איורים מפורשים ומועילים אלה להתנהגויות דמויי ADD הם כלי לימוד נהדר. במרחב קליני מהיר ומתרחב כל העת כמו ADHD, המדריך השלם ל- ADHD: מהות, אבחון וטיפול מספק מידע המתאים בזמן ורלוונטי. קוראים רבים המעוניינים להבין יותר על ההפרעה שלהם, כולל קלינאים, חוקרים, הורים ואפילו מבוגרים עם ADHD, ימצאו ספר זה שימושי.

הארותיי: מדריך מעניין על הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) להרחבת המידע על הגישות השונות לההפרעה, אשר נכתב מנקודת מבט פסיכולוגית מקיפה על היסטוריית ההפרעה; מאפייניה הרבים והשונים; מורכבותה והטרוגניות שלה; הספקטרום הרחב שלה; הכולל הפרעות שינה, אכילה, טיקים, הפרעות התנהגותיות והפרעות נפשיות ועוד; על גורמיה הגנטיים והביולוגיים; על הטיפול הממולץ בה פחות תרופתי. אכן המחברים מעלים סוגיות וקושיות רבות הנמצאות על שולחננו הקליני עדיין ללא מענה מוחלט. די אם נחשוף את השאלה שאין עליה תשובה עדיין – האם זו הפרעה אחת אחידה או שמא מורכבת מהפרעות ומצבים רפואיים שונים ואנו עדיין מגששים באפילה ומטפלים בסימפטומים שלה ולא בהפרעה עצמה. אני סבור ש- ADHD במהותה האמיתית ניתן להכיל אותה בסל הגדול של המצבים הרפואיים הנפשיים (הפרעות נפשיות) המוכרות כיום, אשר הן כנראה מצויות במצבור גנטי במשפחות ויכולות להופיע בבני משפחה בסימפטומים נפשיים כאלה או אחרים שאנו אמנם מייחסים אותם ומגדירים אותם כהפרעות ספציפיות שונות בעוד הן בעצם "סל הטרוגני של הפרעה נפשית כוללנית".
לסיכום, נכון לעכשיו ADHD זו הפרעה התנהגותית/נפשית הטרוגנית, גנטית משפחתית (100%), שביטויה שונים בספקטרום נרחב, וטיפול משולב תרופתי ונפשי משפר סימפטומים ותפקוד- זו עמדתי הקלינית