יעילות התערבויות פרמקולוגיות בהפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD) שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי

Systematic Review and Meta-analysis: Efficacy of Pharmacological Interventions for Irritability and Emotional Dysregulation in Autism Spectrum Disorder and Predictors of Response, Gonzalo Salazar de Pablo MD, Samuele Cortese MD, Article in Press JAACAP 

חוסר ויסות רגשי ורגזנות שכיחים אצל ילדים ובני נוער עם הפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD). זו המטה-אנליזה הראשונה שהעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ורגזנות ב-ASD , ומנבאים של התגובה.
למחקר חיפשו באופן שיטתי מסדי נתונים מרובים עד 1 בינואר 2021. נכללו מחקרים אקראיים מבוקרים, מבוקרי פלצבו (RCTs) והוערכה היעילות של התערבויות תרופתיות ומנבאים של התגובה לחוסר הוויסות הרגשי. הוערכה הטרוגניות באמצעות סטטיסטיקות Q והטיית פרסום. נערכו תת-אנליזות ומטה-רגרסיות כדי לזהות מנבאים של תגובה. גודל ההשפעה העיקרי היה ההבדל הממוצע הסטנדרטי. איכות המחקרים הוערכה באמצעות Cochrane Risk of Bias (RoB2). סך הכל נכללו 2,856 אנשים עם ASD ב-45 מחקרים, ביניהם 26.7% מה-RCT היו בסיכון גבוה להטיה.
בהשוואה לפלצבו, תרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD) היו טובים ויעילים יותר באופן מובהק מפלצבו בשיפור חוסר ויסות רגשי ורגזנות, מה שלא נמצא עבור תרופות אחרות (p > .05). בתוך תרופות אינדוידואליות, נמצאו עדויות ליעילות עבור aripiprazole ו-risperidone . שיעורים מוגברים של אפילפסיה נלווית היו קשורים ליעילות נמוכה יותר.
לסיכום, התערבויות תרופתיות (במיוחד ריספרידון ואריפיפרזול) הוכיחו יעילות לטיפול קצר מועד בחוסר ויסות רגשי ורגזנות עם ASD, ויש לשקול אותן במסגרת תכנית טיפול מולטי-מודאלית, תוך התחשבות גם בפרופיל הסבילות והעדפות המשפחתיות.
רקע: הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) מתוארת כמצב כרוני מוקדם המתאפיין בחסרים מתמשכים בתקשורת חברתית ובדפוסי התנהגות מוגבלים וחוזרים על עצמם. אנשים עם ASD עלולים להופיע עם חוסר ויסות ברגשות  ו/או רגזנות ועצבנות, אשר הוגדרו ככישלון בוויסות רגשות בצורה מותאמת ויעילה, ומצב של שליטה מופחתת על המזג או תגובה מוגזמת לגירויים. גם אם תרופות פסיכו-פרמקולוגיות מאושרות כיום על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לעצבנות ולא לחוסר ויסות רגש ב-ASD, חוסר ויסות ברגשות ועצבנות נחשבים לעתים קרובות למבנים חופפים, ואין הסכמה לגבי היקפם או הבדלים ברורים ביניהם. יתר על כן, ישנן עדויות לכך שמשפחות מעוניינות במיוחד בסימפטומים רגשיים, מה שמדגיש את החשיבות של הערכת השפעות התרופות לא רק על רגזנות, אלא גם על חוסר ויסות רגשי.
חוסר ויסות רגשי ורגזנות, השכיחים בחולים עם ASD, עלולים להתבטא בתוקפנות, התקפי זעם, מצבי רוח משתנים במהירות או התנהגות פגיעה עצמית, בין היתר. הם עלולים לפגוע באופן עמוק בתפקוד ולהוביל למעמסה משמעותית על המשפחות ועל שירותי הפסיכיאטריה. מספר גורמים עשויים לתרום לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות ב-ASD, עם מצגות הטרוגניות. משתנים מסוימים כמו מין או גיל הראו שיש להם השפעה על ויסות רגשות ותגובה להתערבויות, אם כי לא באופן עקבי. נכון לעכשיו, המנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות שיש להן השפעה על חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD נותרו לא ידועים, מכיוון שהם לא הוערכו על ידי מטא-אנליזות קודמות.
מספר התערבויות פסיכו-פרמקולוגיות המכוונות לתסמינים של חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD, הוערכו, בעיקר באמצעות תת-סולם ה-Aberrant Behavioral Checklist-Irritability (ABC-I) . אלה כוללים תרופות אנטי פסיכוטיות, מייצבי מצב רוח, וחוסמי גלוטמטרגיה, בין היתר. עם זאת, עד כה, רק 2 תרופות אנטי פסיכוטיות (ריספרידון ואריפיפרזול) אושרו על ידי ה-FDA וסוכנויות רגולטוריות אחרות לתרופות. ובכל זאת, התוויה זו מוגבלת לילדים ובני נוער, ללא המלצות קיימות למבוגרים.
זוהי הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות אצל אינדווידואלים עם ASD. זוהי גם המטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את ההשפעה של מספר רב של גורמים ממתנים על התגובה להתערבויות תרופתיות. בסך הכל, התערבויות תרופתיות עבור אלה עם ASD, כולל תרופות אנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole), ובסך הכל, תרופות המשמשות להפרעות קשב וריכוז (ממריצים וגם לא ממריצים), היו יעילות יותר באופן משמעותי מאשר פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. בהקשר של דגימות נמוכות, העדויות לגבי היעילות של חומרים ממריצים ובלתי ממריצים נשקלו בנפרד.
גדלי ההשפעה הגדולים ביותר וה- (NNTs (The Number Needed to Treat הנמוכים ביותר נצפו עבור 2 תרופות אנטי פסיכוטיות: aripiprazole וריספרידון. כדוגמה, כדי להמחיש את ההשלכות של שיעורי אירועי השליטה שלנו, המספר הממוצע המשוער של אנשים עם ASD שצריכים לקבל aripiprazole או ריספרידון כך שההתערבות מורידה את רמות הפרעות הוויסות והעצבנות הרגשית באחד מאותם אנשים לרמות הנצפות. עם זאת, במטה-אנליזה המוקדמת יותר, השפעה זו הייתה הפוכה והייתה מעט גדולה יותר עבור ריספרידון מאשר עבור aripiprazole. ובכל זאת, ההבדל בסך הכל קטן, כך שהם יכולים להיחשב דומים מבחינת יעילות.
התוצאות מספקות ראיות קפדניות ועדכניות התומכות באישור של ריספרידון ואריפיפרזול לטיפול תרופתי בעצבנות/רגזנות ב-ASD, מה שמצביע על כך שיש להתייחס לתרופות אלה כקו ראשון בתרופות תרופתיות לניהול חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD.  עם זאת, למרבה הצער, חוסר התגובה עבור aripiprazole ו-risperidone יכול להיות משמעותי ב-ASD, להגיע ל-50% במחקר אחד. הסבילות והבטיחות הם גורמים חיוניים נוספים שיש לקחת בחשבון בתהליך קבלת ההחלטות הקליני בעת בחירת התרופות. אירוע לוואי אחד או יותר נצפתה אצל עד 61% מהאנשים עם ASD שנטלו aripiprazole ו-77% מהאנשים עם ASD שנטלו ריספרידון, אם כי הוצעו גם שיעורי תופעות הלוואי דומים. לדוגמה, שתיים מתופעות הלוואי השונות ביותר בין שתי התרופות הן עלייה במשקל יחד עם תסמינים אחרים של תסמונת מטבולית, אלה שכיחים יותר עבור ריספרידון; ואקתזיה (הפרעה תנועתית המתאפיינת באי שקט גופני וצורך בלתי נשלט לזוז בעיקר באזור הרגליים), שכיחה יותר עבור aripiprazole. במחקר אינדיבידואלי, עלייה של יותר מ-7% ממשקל הבסיס שלהם הופיעה ב-26% מהאנשים עם ASD שנטלו אריפיפרזול לעומת 70% מאלו שנטלו ריספרידון. עם זאת, זמן מחצית החיים של aripiprazole ממושך יותר, וההבדל במשקל הפך לבלתי מובהק לאחר שלב ההארכה של 3 חודשים. בכל מקרה, אנשים שאינם מגיבים לאריפיפראזול יכולים לעבור לריספרידון, אך עלייה אפשרית במשקל לאחר יישום השינוי עשויה להדאיג חלק מהרופאים הרושמים. טיפולים שונים, כולל התערבויות תרופתיות, נבדקים ויכולים להיות שימושיים למיקוד תופעות לוואי כאלה. עם זאת, ניתן לשקול גישות פסיכו-סוציאליות לפני או בנוסף להתערבויות התרופתיות. יתר על כן, למרות שלא הצלחנו להעריך את יעילותן, ניתן להשתמש בגישות הפסיכו-סוציאליות גם בשילוב עם התערבויות תרופתיות. זה עשוי לכלול טיפול קוגניטיבי התנהגותי, טיפולים המבוססים על מיינדפולנס (mindfulness-based treatments), גישות מבוססות קבלה, התערבויות מבוססות ניתוח התנהגות יישומי או התערבויות התנהגותיות בתיווך הורים. יש להתייחס גם לפסיכולוגיה-חינוכית כחלק מגישה הוליסטית. יש לשקול את המשתנים וההעדפות האישיות של חולים עם ASD ובני משפחותיהם כדי לספק את ההתערבות המתאימה וההוליסטית ביותר האפשרית עבור אלה עם ASD, ולהתקדם ביישום פסיכיאטריה מדויקת עבור חולים כאלה, כאשר מאמצים לעשות זאת מוגבלים.

בהתחשב בבעיות סבילות אפשריות עם aripiprazole ו-risperidone ובהתחשב בכך שלא כל הילדים ובני נוער עם ASD עשויים להפיק מהם תועלת, מומלץ לקבל אפשרויות תרופתיות חלופיות להציע למטופלים אלה. על פי התוצאות, קבוצה תרופות אחרת שהוכחה עדיפה על פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות הייתה זו עם תרופות המשמשות לטיפול ב-ADHD, למרות שמספר המחקרים היה מוגבל. עדויות מטה-אנליטיות עדכניות מראות שתרופות מאושרות ל-ADHD (במיוחד מתילפנידאט ואטומוקסטין) הן היעילות ביותר לתסמיני ADHD בילדים ובנוער עם ASD. קיימות עדויות מוגבלות לכך שתרופות ל-ADHD, כאשר הן אופטימליות כראוי, עשויות למנוע שימוש בתרופות נוספות (כגון תרופות אנטי-פסיכוטיות ומייצבי מצב רוח) כדי לנהל חוסר ויסות רגשי ועצבנות בילדים עם ADHD. כמו כן, רישום תרופות ל-ADHD עשוי להיות אופציה מתאימה לטיפול בחוסר ויסות רגשי ועצבנות עבור חלק מהאנשים עם ASD עם תכונות ADHD הנלוות ופוגעות. יש לציין, פרט לאחד המחקרים הכלולים, 57 המחקרים האחרים העריכו תרופות ל-ADHD התמקדו בנערים עם תסמיני ADHD נלווים. עם זאת, הניתוחים שהעריכו בנפרד תרופות ממריצות ותרופות לא ממריצות לא הגיעו למובהקות סטטיסטית, וגודל המדגם ומספר המחקרים שהעריכו תרופות אלו היו מוגבלים, ולכן יש לפרש ממצא זה בזהירות.
העדויות לגבי היעילות של אנטגוניסטים לאופיואידים, משתנים (diuretics), חומצות שומן, נוירופפטידים ומייצבי מצב רוח לחוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD אינן מספיקות כרגע, ולכן יהיה צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה ליישם באופן נרחב התערבויות הללו בפרקטיקה הקלינית. יש להבין את הממצאים הלא מובהקים עבור מולקולות אלו בהקשר של גדלי מדגם קטנים ומספר מצומצם של מחקרים שמעריכים את היעילות של התערבויות אלו. נכון לעכשיו, אף אחת מהן לא יכולה להיחשב התערבויות קו ראשון עבור אנשים עם ASD החווים חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. עם זאת, חלקם (למשל, מייצבי מצב רוח) נמצאים בשימוש בפרקטיקה הקלינית ונדרש מחקר נוסף כדי לזהות תת-קבוצות של ASD שבהן הם עשויים להיות מועילים.
במונחים של מנבאים של תגובה, אחוז גבוה יותר של אינדיבידואלים עם אפילפסיה היה קשור ליעילות נמוכה יותר של ההתערבויות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות בניתוחי המטה-רגרסיה. דאגות לגבי הסיכון להתקפים עם התערבויות תרופתיות עלולות להקשות על גישה תרופתית אופטימלית עבור אלה עם ASD וחוסר ויסות ועצבנות רגשית. כמו כן, רמות מופחתות בדם של תרופות אנטי-פסיכוטיות הנגרמות על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות הפועלות כמשרני (inductors) חילוף חומרים (כגון פניטואין או קרבמזפין) עלולה לגרום לירידה ביעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות. יתר על כן, לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות עשויים להיות יסודות נוירוביולוגיים  שונים אצל אנשים עם אפילפסיה, ובכך לגרום להם להגיב טוב יותר לתרופות עם מנגנוני פעולה שונים (למשל, תרופות אנטי אפילפטיות). יש לציין, התקפים שכיחים יותר אצל אלה עם ASD ויכולת קוגניטיבית נמוכה, מאפיינים דיסמורפיים ופגיעה מוטורית, שעלולים לשמש כגורמים מבלבלים. בכל מקרה, ממצא זה חשוב, שכן אפילפסיה והתקפים שכיחים נקשרו ל-ASD ב-10% עד30% מהחולים הצעירים. בהתחשב ביעילות הנמוכה יותר לכאורה עבור אנשים עם אפילפסיה ושהתקפים נחשבים לתופעות לוואי מסוכנות ומסכנות חיים, ניתן לשקול שימוש בתרופות אחרות. Carbamazepine ולמוטריגין (lamotrigine) הראו כיעילים יותר מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות לאפילפסיה בילדים ובני נוער עם ASD בשתי מטא-אנליזות ברשת. לפיכך, למרות התוצאות של מטה-אנליזה זו, מכיוון שקרבמזפין ולמוטריגין הן מייצבי מצב רוח ותרופות אנטי-אפילפטיות, הן יכולות להיות חלופות טיפוליות שכדאי ללמוד אותן בעתיד עבור אנשים עם ASD וגם אפילפסיה או היסטוריה אישית של התקפים.
הוערכו עוד מגוון רחב של מנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות ב-ASD. על פי תת הניתוחים, הגורם עם ההשפעה המשמעותית ביותר היה הנוכחות הבסיסית של חוסר ויסות רגשי ורמות עצבנות מעל סף מסוים, שהיה מנבא חיובי לתגובה. ממצא זה עולה בקנה אחד עם עדויות קודמות שהראו כי חומרה הבסיסית והעצבנות הרגשית היו הגורם הממתן המשמעותי היחיד לתגובת הטיפול לריספרידון אצל אלה עם ASD, עם חומרה גבוהה יותר הקשורה לשיפורים גדולים יותר ויחס תועלת-סיכון טוב יותר. בהתחשב בתוצאות שהתערבויות תרופתיות אינן משנות את מהלך ה-ASD אלא מספקות הקלה סימפטומטית, נראה כי  התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות ועצבנות רגשית שימושיות יותר בילדים ובני נוער עם ASD שיש להם חוסר ויסות ועצבנות רגשית.
לסיכום, מחקר חשוב מאד העושה סדר בתחום פרמקולוגיית הטיפול בהפרעה בספקטרום האוטיסטי בילדים ובני נוער. אני נוהג מזה שנים רבות להמליץ לנסות תחילה טיפול בתרופות להפרעות קשב (ADHD) בילדים עם הפרעת אוטיזם שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי, ותוצאות טיפול זה עם לא מעט הצלחה. רק במידה ותרופות אלה אינן משפרות המצב ממליץ על תרופות אנטי-פסיכוטיות (בהשגחה ומעקב של פסיכיאטר/ית ילדים).

שינויים תפיסתיים ביכולות תזמון בהפרעות קשב / היפראקטיביות (ADHD)

Meta-analysis: Altered Perceptual Timing Abilities in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Ivo Marx, Article in Press, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

ניתוח מטה מחקרים שהשוו יכולות תזמון תפיסתי בטווח של אלפיות שניות עד מספר שניות בילדים עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD) ומשתתפים נוירוטיפיים, תוך שימוש בהבחנה מבוססת בזמן, הערכת זמן, ובדיוק ייצור זמן ופרדיגמות שעתוק זמן.
חיפשו ב-PubMed, בבסיסי נתונים של OVID וב-Web of Knowledge עד ה-17 בספטמבר 2020. מתוך 2,266 רשומות, 55 מחקרים נשמרו ונותחו מטה עם מודלים של אפקטים אקראיים. ערכו ניתוחי מטה-רגרסיה כדי לחקור את ההשפעות הממתנות של פרמטרי משימה ומדדים נוירופסיכולוגיים של זיכרון עבודה, קשב, ועיכוב על ביצועי התזמון.
התוצאות הראו כי בהשוואה לאנשים ללא ADHD, לאלו עם הפרעות קשב וריכוז היו קשיים משמעותיים יותר להבחין בגירויים של משך זמן קצר מאוד, במיוחד בטווח של תת-שנייה. הייתה להם גם שונות רבה יותר בהערכת משך הגירויים שנמשכו מספר שניות. יתרה מכך, הם הראו חוסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן, המעידים על שעון פנימי מואץ. חסרים נוספים באנשים עם ADHD נמצאו גם בפרדיגמת שעתוק הזמן, הכוללת פונקציות קשב (ספירה איטית יותר במרווחי זמן קצרים עקב הסחת דעת), ומוטיבציונית (ספירה מהירה יותר במרווחי זמן ארוכים עקב סלידה מוגברת מהשהייה).
מסקנה: קיימות עדויות מטא-אנליטיות למגוון רחב של ליקויים בתזמון אצל אנשים עם ADHD. לתוצאות יש השלכות על קידום הידע שלנו בתחום (למשל, על חידוד מודלים של תזמון עדכני ב-ADHD) ועל תרגול קליני (למשל, בדיקת פונקציות תזמון לאפיון הפנוטיפ הקליני של המטופל ויישום התערבויות לשיפור יכולות התזמון).
רקע: הפרעת קשב וריכוז (ADHD) מאופיינת בחוסר קשב ו/או היפראקטיביות-אימפולסיביות מתמשכת ופוגעת תפקודית, שאינם עולים בקנה אחד עם רמת ההתפתחות של האדם  ומפריעות לתפקוד חברתי, אקדמי או תעסוקתי. ADHD היא ההפרעה הנוירו-התפתחותית השכיחה ביותר בילדות, המשפיעה על כ-5% עד 7% מהילדים בגיל בית הספר. התסמינים הפוגעים עלולים להימשך לבגרות עד 70% מהמקרים של הופעתה בילדות, כאשר כשליש מהאנשים שנפגעו עדיין מציגים את התמונה הקלינית המלאה של ההפרעה עד גיל 25 שנים. הפרעות קשב וריכוז קשורות למספר הפרעות פסיכיאטריות, שכולן תורמות לנטל כלכלי משמעותי. הטיפול באנשים עם הפרעת קשב וריכוז כולל אפשרויות תרופתיות  ולא תרופתיות.
מסקנות המחקר שלאנשים עם ADHD יש קשיים להבחין בגירויים המשתנים זה מזה למשך מספר אלפיות השנייה בלבד, והם משתנים יותר בהערכות הזמן שלהם של מספר שניות ללא קשר לפרדיגמה שנבדקה, אשר עשויה להיות ששניהם מונעים על ידי רמות הערנות הנמוכות שלהם. בנוסף, נתוני המחקר מצביעים על כך שחסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן עשויים להיגרם בעיקר משעון פנימי מואץ, וטוענים שמנגנוני מוטיבציה ומעכבים בנוסף עשויים להסביר את אובדן הדיוק במרווחי זמן ארוכים במשימת שעתוק הזמן .
הערכות זמן מטושטשות יותר הנגרמות על ידי ירידה ברמות הערנות, יחד עם שעון פנימי מהיר יותר (כפי שמצוין על ידי תהליכי ספירה פנימית מהירים יותר), עשויות להוות מנגנון תזמון ליבה לקוי המשותף לכל פרדיגמות התזמון, כאשר חסרים בקשב מתמשך רלוונטיים יותר לזמן הזה. פרדיגמת ייצור (למשל, במונחים של שיבושים בספירה על ידי אובדן קו המחשבה) וסלידה ועיכוב מהשהייה רלוונטיים יותר עבור פרדיגמת שעתוק הזמן (כלומר, במונחים של רצון עז לברוח מעיכוב הגלום במשימה, שהיא נתפס כמבחיל).
לממצאי המחקר יש השלכות קליניות אפשריות, אם כי כיום אינן ישימות ישירות לפרקטיקה הקלינית. מכיוון שתזמון הוצע כמסלול נוירופסיכולוגי עצמאי ל-ADHD, יש לשקול משימות תזמון בהערכה הקלינית של ADHD כדי לאפיין טוב יותר את הפרופיל הקליני של המטופל. מדד של תפיסת זמן צריך לעמוד בקריטריונים של עקביות פנימית גבוהה, כלומר, עליו למדוד מבנה בסיס הומוגני, וצריך להיות בעל אמינות גבוהה של בדיקה חוזרת, כלומר המדידות צריכות להיות יציבות לאורך זמן כדי לאפשר הערכות המשך. מחקר שנערך לאחרונה זיהה כיצד צריך להיראות מדד התזמון האידיאלי מבחינת מהימנות. במחקר זה, פרדיגמת הערכת הזמן הייתה הפרדיגמה החזקה ביותר במונחים של עקביות פנימית ואמינות בדיקה חוזרת, בעוד שהפרדיגמות האחרות הראו עקביות פנימית ירודה (רפרודוקציה בזמן) או מהימנות ירודה של בדיקה חוזרת (הבחנה בזמן). עקביות פנימית ירודה של פרדיגמת שעתוק הזמן עשויה להיות סיבתית גם להטרוגניות הגדולה בין המחקרים של דיוק הביצועים שנצפתה במטה-אנליזה: בהתאם לאורך מרווחי הזמן הנכללים, אנשים עם הפרעת קשב וריכוז ממעטים או מעריכים יתר על המידה את מרווחי היעד הללו, מה שמצביע על כך. שנמדדים מבנים שונים. יתרה מכך, הוכח שמקדמי דיוק אמינים יותר משגיאות מוחלטות. לפיכך, ציון דיוק הערכת הזמן, המייצג – בו-זמנית – מנגנוני שעון פנימיים מהירים יותר אצל אנשים עם ADHD, צריך להיות הבחירה הראשונה עבור כלי אבחון לפיתוח. עם זאת, חשוב להדגיש שחסרות עדויות לשימוש במדד זה כדי לחזות אבחנה ברמת המטופל הפרטני.
מלבד מהימנות, למדדים קליניים פוטנציאליים צריכים להיות גם תקיפות האבחנה, כלומר, הם צריכים לאפשר הבחנה בין הפרעות קשב וריכוז (ADHD) לבין הפרעות פסיכיאטריות רלוונטיות אחרות כגון דיכאון, הפרעות חרדה והפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD), המאופיינות גם ברמות חריגות של פעילות ותשומת לב. בעוד שאנשים עם הפרעת קשב וריכוז כקבוצה מראים ליקויים בתזמון ניכרים ביחס לבקרות לגבי כל הפרדיגמות הנחקרות כאן, מטופלים עם דיכאון אינם מראים ליקויים במשימות הנוירופסיכולוגיות הללו כלל. יתרה מכך, נמצא כי חולים חרדים מייצרים תת-שכפול מרווחי זמן קצרים במשימת שעתוק הזמן, ואילו הממצאים מצביעים על כך שאנשים עם ADHD מעריכים יתר על המידה את מרווחי הזמן הללו, ונראה כי חוסר ההבחנה בזמן שנמצא בדרך כלל אצל אנשים עם ADHD הוא פחות בולט או אפילו נעדר אצל אנשים עם ASD. ממצאים אלו מצביעים על תוקף אבחנה טוב של משימות תזמון תפיסתיות ביחס ל-ADHD.

הסכנות בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים עם ADHD שלא עפ"י התוויות ואישורי FDA

Trends in Antipsychotic Medication Use in Young Privately Insured Children, Greta A. Bushnell, JAACAP Published online: January 9, 2022

מטרת המחקר להעריך מגמות של שימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות על ידי ילדים צעירים (בני 2-7 שנים), ולתאר את המאפיינים הקליניים והטיפוליים של ילדים אלו.

אוכלוסיית המחקר כללה ילדים צעירים ממאגר תביעות מסחרי ארצי (2007–2017). העריכו שימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות לפי גיל ומין, המוגדר כמספר הילדים שניפקו להם תרופה אנטי-פסיכוטית בשנה, חלקי מספר הנרשמים. תיארו אבחנות קליניות ושימוש בשירותי בריאות הנפש באלה עם שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2009 וב-2017.
במחקר הנוכחי העריכו מגמות ודפוסים בשימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות במדגם ארצי של ילדים צעירים בארה"ב מבוטחים פרטיים בגילאי 2 עד 7 שנים משנת 2007 עד 2017 בסך הכל, ובנפרד עבור בנים ובנות, ותארו מאפיינים של ילדים צעירים שנרשמו להם לאחרונה תרופות אנטי-פסיכוטיות. לאור מדיניות ההרשאה המוקדמת של Medicaid והאיגוד האמריקני לפסיכיאטריה והאקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה של ילדים ומתבגרים הדורשים זהירות בעת רישום תרופות אלו לילדים צעירים, השערת החוקרים היתה שיראו ירידה כוללת בשיעור התרופות האנטי-פסיכוטיות הנרשמות לילדים צעירים במהלך תקופת המחקר

תוצאות המחקר הראו כי השימוש השנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים היה 0.27% בשנת 2007, הגיע לשיא של 0.29% בשנת 2009, וירד באופן מובהק סטטיסטית ל-0.17% עד שנת 2017. השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות היה גבוה יותר אצל בנים מאשר אצל בנות. חלק גדול יותר מהמשתמשים האנטי-פסיכוטיים (89%) קיבלו אבחנה של הפרעה נפשית בשנת 2017, בהשוואה ל- 86% בשנת 2009. האבחנות הקליניות השכיחות ביותר במשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיים, לפי סולם קלסיפיקציה מקובל, היו: הפרעה התפתחותית מתפשטתpervasive developmental dis. (2009 27%, 2017- 38%) ; הפרעת התנהגות- (2009=15%, 2017=21%) conduct/disruptive behavior dis;  הפרעת קשב והיפראקטיביות ADHD ( 2009 = 24% 2017 = 18%, ) : מבין המשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2017, 32% קיבלו טיפול פסיכותרפי; 43% ביקרו אצל פסיכיאטר; והרוב השתמשו בתרופה פסיכוטרופיק אחרת, לרוב תרופות ממריצות (סטימולנטים), בנים קיבלו 57%, בנות קיבלו 50%.
המסקנה מכך שבילדים צעירים גיל 2-7 שנים, השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות ירד משנת 2009 עד 2017, עם שינויים באינדיקציות וראיות תומכות. עם זאת, רוב השימוש נותר מחוץ לאינדיקציות ולאישורי FDA ולמצבים ללא יעילות וללא מידע בטיחותי. על כן, שיפור רישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים נותר מאתגר.

תרופות אנטי פסיכוטיות נרשמות לעתים קרובות לילדים ולמתבגרים בארצות הברית, כאשר השימוש השנתי מוערך ב-1.7% לילדים ובני נוער (0-17 שנים) המבוטחים על ידי Medicaid בשנת 2010 , ו-0.8% עבור ילדים מבוטחים פרטיים בשנת 2013. מספר תרופות אנטי פסיכוטיות מאושרות על ידי המינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) עבור סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, הפרעות טיקים, ועצבנות חמורה בהפרעות של הספקטרום האוטיסטי בילדים בגילאים שונים. אולם בפועל תרופות אנטיפסיכוטיות נרשמות גם מחוץ להתוויה לילדים עם הפרעות התנהגות, הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), חרדה ודיכאון. כמעט שלושה רבעים מבני הנוער שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות בשנת 2004 אובחנו עם מצבים שלא הייתה להם התוויה של מינהל המזון והתרופות (FDA) .

חלה עלייה ברישום אנטי פסיכוטי מסוף שנות התשעים לתחילת שנות האלפיים בצעירים, העלייה תואמת את השימוש הגובר בתרופות אנטי פסיכוטיות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז, הפרעות התנהגות והפרעות מצב רוח. בגילאי 2-5 שנים, שיעורי רישום אנטי פסיכוטיים עלו מ-0.08% ב-1999 עד 2001, ל-0.16% ב-2007. עלייה ברישום אנטי-פסיכוטיים עוררה דאגה, לאור מיעוט הראיות ליעילות בכמה מצבים רפואיים שעבורם הם נרשמים, כמו גם דאגות בטיחות, עם הנחיות טיפול הממליצות על זהירות במתן מרשם לתרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים.

בילדים צעירים, תרופות אנטי פסיכוטיות נקשרו בסיכון לעלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם לתרופות אנטי פסיכוטיות ההתפתחות אינה ידועה, ותופעות לוואי אחרות ארוכות טווח.

במאמץ לצמצם רישום לא הולם של תרופות אנטי פסיכוטיות לצעירים, החלו מדינות בארה"ב לחוקק יוזמות מדיניות סביב רישום תרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים המבוטחים על ידי Medicaid. עד 2014, בסך הכל 31 מדינות יישמו מדיניות הרשאה מוקדמת לרישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים שנרשמו ל-Medicaid, כאשר רוב המדינות אמצו מדיניות לילדים מתחת לגיל 5, 6 או 7 שנים. רישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים צעירים ירד ב-Medicaid במדינות שאימצו מדיניות של אישור מוקדם של בעלי סמכות. מחקרים הבחינו בירידה ברישום אנטי פסיכוטיים לילדים שנרשמו ל-Medicaid מתחילת שנת -2010.
ירידה בשימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות התרחשה גם בילדים צעירים, מבוטחים פרטיים מ-0.16% (2008) ל-0.11% (2010), כולל בקרב בנים צעירים (0.24% עד 0.16%) ובנות (0.09% עד 0.06%). ניתוח עדכני הראה ירידה בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים מבוטחים פרטיים מתחת לגיל 12בעקבות מדיניות ההרשאה המוקדמת של תרופות אנטי פסיכוטיות של Medicaid ב-9 מדינות בארה"ב, מה שמצביע על השפעות זליגה לאוכלוסיות מבוטחות פרטיות. עדיין לא ידוע אם המגמות ברישום אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים מאוד, מבוטחים פרטיים התייצבו, ירדו או עלו במהלך 2017 בעקבות ירידות שנצפו בתחילת שנת ה-2010.
בסך הכל, רישום תרופות אנטי פסיכוטיות ירד בעשור האחרון בקרב נערים ונערות צעירים מאוד שהיו מבוטחים באופן פרטי, מה שעשוי לשקף מגמה של רישום זהיר יותר. התוצאות מצביעות על שינויים נרחבים ברישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים למצבים עם פחות ראיות קליניות תומכות, יחד עם עלייה קלה בשימוש בפסיכותרפיה בקרב ילדים צעירים שנרשמו לטיפול אנטי פסיכוטי. עם זאת, למרות המגמות המעודדות הללו, שימוש רב בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ממשיך להתרחש בילדים שאובחנו גם רק עם מצבים חסרי יעילות ומידע בטיחותי. ממצאים אלו, ושאר המספר המשמעותי של ילדים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות שאינם מקבלים התערבויות פסיכו-סוציאליות בבריאות הנפש, מצביעים על כך שנותר מקום לשיפור בטיפול הקהילתי בילדים צעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות.
בהתאם למחקרים קודמים, PDD, הפרעת התנהגות או התנהגות משבשת, ו-ADHD היו האבחנות השכיחות ביותר בקרב בנים ובנות צעירים המקבלים תרופות אנטי-פסיכוטיות. מיעוט קיבלו תרופות אנטי פסיכוטיות בגלל הפרעות פסיכיאטריות או הפריה דו-קוטבית. PDD הייתה האינדיקציה השכיחה ביותר והיוותה אחוז גדול יותר מהמרשמים של תרופות האנטי פסיכוטיים בשנים האחרונות. ישנן עדויות התומכות בשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים עם PDD או מוגבלות אינטלקטואלית עבור תסמיני מטרה או מצבים רפואיים נלווים, כאשר לחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole) יש אישור של ה-FDA למתן במקרי עצבנות הקשורה להפרעות בספקטרום האוטיזם לילדים צעירים עד גיל 5. בילדים עם אוטיזם, טיפולים תרופתיים, כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, עשויות להגביר את התועלת שילדים מקבלים מהתערבויות של טיפולים פסיכולוגיים התנהגותיים וחינוכיות.
לעומת זאת, תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מאושרות על ידי ה-FDA עבור הפרעות התנהגות או ADHD. למרות שממשיך רישומם, קיימות עדויות מוגבלות ליעילותן של תרופות אנטי-פסיכוטיות לטיפול בהפרעות התנהגות בילדים צעירים מאוד, והתוצאות ארוכות הטווח נותרו לא ברורות. בסקירת Cochrane לאחרונה, למשל, ריספרידון נקשר עם הפחתה בבעיות התנהגות אצל בני נוער עם הפרעות התנהגותיות בהשוואה לפלסבו; עם זאת, לא היו מחקרים עם ילדים מתחת לגיל 5 שנים, ותופעות לוואי רבות לא הוערכו.

שיעור המשתמשים באנטי-פסיכוטיים שהחלו לטיפול ב- ADHD, אך ללא שהאבחנה הוכללה ברשימה המאושרת, היה נמוך ב-2017 (18%) מאשר ב-2009 (24%) בהערכות מוקדמות.  למרות שתרופות אנטי-פסיכוטיות המשיכו להירשם לילדים לטיפול ב- ADHD , לרבות שנרשמו לעתים קרובות יחד עם ממריצים (סטימולנטים). העדות ליעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות ב- ADHD בילדים מוגבלות ואינן מבוססות. הנחיות מעשיות קליניות לטיפול ב- ADHD בילדים מצביעות על כך שניתן לשקול טיפול תרופתי משלים כאשר הממריצים אינם יעילים במלואם. עם זאת, הנחיות ממליצות על תרופות כגון גואנפאצין בשחרור רחב, קלונידין, ו-atomoxetine; בעוד תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מומלצות.

ההנחיות ממליצות על הערכה מדוקדקת לפני שילדים מתחילים טיפול אנטי פסיכוטי, וממליצות על שירותים פסיכו-סוציאליים לפני טיפול אנטי-פסיכוטי או שילוב טיפולים תרופתיים ופסיכו-סוציאליים במידת האפשר. עדיין פחות ממחצית מהילדים שמקבלים תרופות אנטיפסיכוטיות נבדקו אצל פסיכיאטר או קיבלו פסיכותרפיה, ממצא התואם לדיווחים בילדים מבוטחים פרטיים מעשור הקודם. בילדים צעירים שנרשמו ל-Medicaid (בגילאי 0-5 שנים), 62% מהילדים הצעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות קיבלו מרשם אנטי פסיכוטי על ידי פסיכיאטר, ורק 39% קיבלו שירות פסיכוסוציאלי לפני תחילת טיפול תרופתי אנטי פסיכוטי.
קיים עומס משמעותי של בעיות נפשיות נלוות בילדים צעירים המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות, ורבים מקבלים מרשמים פסיכוטרופיק אחרים, מעלים חששות פוטנציאליים בנוגע לפוליפארמצי. בהתאם למחקרים קודמים, טיפולים תרופתיים ל- ADHD היו שכיחים בילדים צעירים שקיבלו מרשמים אנטי פסיכוטיים, הפרעות במצב הרוח היו שכיחות יותר בבנות, ו-PDD היה נפוץ יותר בבנים. במקרה של תחלואה נלווית, איננו יכולים לקבוע את המצב או התנאים שבהם נרשמו תרופות אנטי פסיכוטיות.
השיעור הנמוך של שימוש בטיפולים פסיכו-סוציאליים בטוחים כקו ראשון עלול להעמיד ילדים בסיכונים מיותרים הקשורים לטיפול אנטי-פסיכוטי. טיפול באינטראקציה בין הורים לילד הראה תוצאות חיוביות עבור ילדים צעירים עם בעיות התנהגויות מקצינות. ניסויים של אימון ניהול הורים וטיפול קוגניטיבי-התנהגותי והתערבויות פסיכו-סוציאליות אחרות כמו אימון מיומנויות חברתיות בבית הספר הוכיחו הצלחה גם אצל ילדים עם בעיות התנהגויות ובהפחתת תוקפנות. בילדים בוגרים יותר, טיפולים רב מערכתיים הצליחו בשיפור התנהגויות מקצינות. הנגשת התערבויות פסיכוסוציאליות בטוחות יותר מבוססות ראיות, עשויה להפחית את הצורך בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים.

תגובתי: מחקר חשוב, נוסף לדומיו שכבר פרסמתי פעמים רבות באתרי, בעניין זהירות הטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים וביחוד בגיל הרך (גילאי 2-7 שנים). החוקרים מתארים בפרוט את המגמות שחלו בארה"ב בשנים מ- 2007 עד 2017 בשימוש בתרופות אנטיפסיכוטיות בפעוטות. ומדגישים שעדיין חלקן הלא קטן ניתן שלא בהתאם להתוויות ולאישורים של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). זאת, למרות שתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים, נקשרו בסיכונים לא מבוטלים כמו, עלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם התרופות האנטי פסיכוטיות התפתחותן אינה ידועה ולתופעות לוואי אחרות ארוכות טווח. בשל כך, מדינות רבות בארה"ב נקטו באמצעי זהירות והנהיגו פיקוח על מתן תרופות אלה.
גם בארצנו יש כנראה לא מעט ילדים שמקבלים תרופות אנטי פסיכוטיות שלא על פי ההתוויות והאינדיקציות הרפואיות המתאימות, כמו למשל בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בעוד לא ניסו תרופות נוספות מחוץ לסטימולנטים וללא שילוב טיפול פסיכותראפי,אשר יכולים לשפר את הסימפטומים ולמנוע מתן תרופות אנטיפסיכוטיות.
אני ממליץ לכל הרופאים העוסקים בתחום זה, לקרוא בעיון רב מאמר זה כמו מחקרים דומים שפרסמתי באתרי, ולנהוג בהתאם להמלצות המפורטות. והמלצתי האישית, להותיר את ההחלטה על מתן טיפול תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ובגיל הרך, רק בידיהם של רופאים מומחים לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר, זו מומחיותם שבה הם רכשו ידע וניסיון. הם ידעו לקבל את ההחלטות הנכונות להיטיב עם המטופלים, תוך מעקב רפואי תכוף וזמין.

לילדים עם אוטיזם (ASD) או הפרעות קשב (ADHD) מסתבר היו יותר ביקורי רופא ובתי חולים לפני גיל שנה, ודפוסי שימוש שלהם בשרותי בריאות הנם ייחודיים

Children with autism, ADHD have more doctor and hospital visits during infancy even before being diagnosed, these babies' health care utilization patterns are distinctive, Matthew M. Engelhard, Duke Uni Medical Center. Journal Scientific Reports, Oct 2020

שימוש במערכת הבריאות לפני גיל שנה בקרב ילדים שאובחנו מאוחר יותר עם ASD או ADHD
Health system utilization before age 1 among children later diagnosed ASD or ADHD

ילדים המאובחנים מאוחר יותר כסובלים מאוטיזם (ASD) או הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) פוקדים רופאים ובתי חולים בתדירות גבוהה יותר בשנה הראשונה לחייהם מאשר ילדים שמאוחר יותר אינם מאובחנים, דבר המצביע על דרך חדשה לזיהוי מוקדם של מצבים רפואיים אלה. המחקר מספק עדויות לכך שקבלת דפוסי ניצול שירותי בריאות בשנה הראשונה של תינוק מתיעוד רפואי אלקטרוני, יכול לשמש כמפת דרכים לאבחון וטיפול בזמן, כדי לשפר את התוצאות הטיפול.
הפרעת ספקטרום אוטיזם (ASD) משפיעה על כ-1.5% מהילדים בארה"ב והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) משפיעה על כ-11%  מהילדים בארה"ב. תסמיני ADHD קיימים גם אצל עד 60% מהילדים הסובלים מ- ASD. האבחונים קשורים לניצול גבוה יותר של שירותי הבריאות, ובהוצאה גדולה למשפחות.
מחקר זה מספק ראיות לכך שילדים המפתחים אוטיזם והפרעות קשב והיפראקטיביות נמצאים בנתיב אחר כבר מההתחלה. ידוע כי לילדים עם אבחנות ASD, ADHD יש יותר אינטראקציות עם מערכת הבריאות לאחר שאובחנו, אבל מחקר זה מצביע על כך שדפוסי ניצול ייחודיים לשרותי בריאות מתחילים בשלב מוקדם בחיי ילדים אלה. זה יכול לספק הזדמנות להתערבות טיפולית  מוקדמת יותר.
ידוע כי ילדים עם ASD ו- ADHD מאובחנים הרבה יותר מאוחר, כך שהם מפסידים את היתרונות המוכחים שיכולים להביא התערבויות מוקדמות, אמרה ג'רלדין דאוסון, מנהלת מרכז דיוק לאוטיזם ופיתוח המוח במכון דיוק למדעי המוח. בשל האינהרנטיות הפלקסיבילית במוח – הנוירו פלסטיות שלו – גילוי מוקדם והתערבות הם קריטיים לשיפור התוצאות ב- ASD, במיוחד מבחינת השפה והמיומנויות החברתיות.
אנגלהרד ועמיתיו, השתמשו בנתונים של 10 שנים שנאספו מרשומות הבריאות האלקטרוניות של כמעט 30,000 מטופלים, בעיקר במערכת הבריאות של אוניברסיטת דיוק, שהיו להם לפחות שני ביקורים לפני גיל שנה. החולים בקבוצת המחקר כמי שאובחנו מאוחר יותר עם ASD, ADHD, בשני מצבים רפואיים אלה או ללא אבחנה. החוקרים ניתחו לאחר מכן את רישומי השנה הראשונה לאשפוזים, פעולות רפואיות, ביקורי מחלקות מיון דחופות, ופגישות קליניות אמבולטוריות.
עבור הילדים שהתגלו מאוחר יותר באחת מהאבחנות אלה או בשתיהן (ASD, ADHD), לאחר הלידות שלהם נטו לאשפוזים ארוכים יותר בהשוואה לילדים ללא ההפרעות הנ"ל. לילדים שאובחנו מאוחר יותר עם ASD נעשו מספר פרוצדורות גבוהות יותר, כולל אינטובציה וונטילציה, וביקורים אמבולטוריים מיוחדים יותר של טיפול רפואי כמו פיזיותרפיה ורפואת עיניים. לילדים שהתגלו מאוחר יותר עם ADHD נעשו יותר פרוצדורות, ביחוד כולל עירויי דם, כמו גם יותר אשפוזים בבתי חולים וביקורים נוספים במחלקה למיון.
מחקרים מראים שטיפולים להפרעות אלה (ASD, ADHD) פועלים בצורה הטובה ביותר כאשר הם מתחילים מוקדם בחיי הילד. ההבנה שיש אותות/סימנים זמינים בתיעוד הבריאות האלקטרוני של הילד יכולה לעזור להוביל לטיפולים מוקדמים וממוקדים יותר. החוקרים מצפים שבסופו של דבר ניתן לשלב את דפוסי השימוש בשרותי רפואה המוקדמים הללו עם מקורות נתונים אחרים כדי לבנות כלי מעקב אוטומטיים שיעזרו להורים ולרופאי ילדים לזהות אילו ילדים ייהנו הכי הרבה מהערכה וטיפול מוקדמים.
החוקרים מסרו שהם מתכננים לערוך ניתוחים נוספים כדי לחקור בצורה מלאה יותר אילו דאגות בריאותיות ספציפיות הובילו לביקורים נוספים אצל רופא בקהילה ובבית-חולים. רוצים לפרש את ההבנות הללו בפירוט רב יותר ולזהות אותן בהקדם האפשרי כדי לוודא שלילדים תהיה גישה למשאבים הדרושים להם, מוקדם ככל האפשר.

הערותיי: אם אכן זה כך, מחקר זה מעשי מאד חשוב קליני ופורץ דרך בתחומו, שניתן לנצלו לשימוש קליני ביחוד כאשר יש ברשותנו זמינות למידע הרפואי הכולל בעידן המחשוב הרפואי. ואם אכן בעזרת המידע הרפואי המצטבר עד גיל שנה ניתן לצפות לעתיד, אזי רצוי בשלב מוקדם לבדוק קלינית ילדים אלה ולטפל בהם מוקדם ככל האפשר.

תרופות בשימוש בתחלואות נלוות בבני נוער הסובלים מהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD)

Medication Use in the management of comorbidities among Individuals with Autism Spectrum Disorder From a Large Nationwide Insurance Database, Aliya G. Feroe, JAMA pediatrics June 7, 2021

שאלת המחקר: כיצד משתמשים בשנים האחרונות הרופאים האמריקאים בתרופות השונות לניהול סימפטומים ותחלואה נלווית של הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD)?
ממצאי המחקר הזה מבוסס על אוכלוסייה של 26,722 בני נוער עם ASD בארה"ב שהעריך בדיעבד את התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לטיפול בסימפטומים ובמחלות נלוות במהלך 6 שנים. סוג התרופות ותדירותן השתנו במידה ניכרת, בהתאם לתחלואה הנלווית שאובחנה, ושיטת התרופות האישיים השתנו לעתים קרובות בתוך סוגי התרופה לאורך זמן.
המשמעות היא שילדים רבים עם ASD עוברים טיפול במגוון רחב של תרופות על בסיס ניסוי, וכתוצאה מכך משתנים בתכיפות סוגי התרופות לאורך הזמן כשרופאים מנסים לנהל סימפטומים ותחלואה נלוות.

חשיבות המחקר למרות שאין טיפול תרופתי ספציפי להפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) עצמו, טיפולים התנהגותיים ותרופתיים שימשו להתמודדות עם הסימפטומים והתחלואה הנלווית. הבנה טובה יותר של התרופות המשמשות לניהול מצבים נלווים באוכלוסייה ההולכת וגדלה היא קריטית; עם זאת, רוב המחקרים הקודמים היו מוגבלים בגודל, משך הזמן והיעדר ייצוג רחב. במחקר זה השתמשו במאגר מידע ייצוג ארצי כדי לחשוף מגמות בשכיחות של מצבים משותפים ושימוש בתרופות בניהול סימפטומים ותחלואה נלווית לאורך זמן בקרב אנשים בארה"ב עם ASD.

תוצאות המחקר בקרב 72,226 ילדים עם ASD שנכללו בניתוח (77.7% גברים; גיל [SD] ממוצע, 14.45 [9.40] שנים), פוליפארמצי ( polypharmacy ) הייתה שכיחה, שנעה בין 28.6% ל -31.5%. המרשמים של בני נוער השתנו לעתים קרובות בתוך קבוצת סוג התרופה, ולא בין הסוגים. תדירות המרשם של תרופה ספציפית השתנתה במידה ניכרת, בהתאם לאבחנה המתקיימת ובמקביל של תחלואה נלווית נתונה. מתוך 24 התרופות שנבדקו, 15 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% למצבי הפרעת מצב רוח; ו -11 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% להפרעת קשב וריכוז (ADHD); עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, שתי התחלואות השכיחות ביותר היו שילוב של ADHD (11.6%-17.8%) והפרעת חרדה (13.1%-30.1%).

היסטוריה רפואית של ASD
בשנת 2016, כ -1.9% (1 מכל 54) מילדי ארה"ב בגיל 8, אובחנו כסובלים מהפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD), והשכיחות עלתה מאז. צמיחה זו עוררה מאמצים רחבים יותר להבין לא רק את שכיחות המחלה, אלא גם את תחלואה נלווית וטיפולים תרופתיים תואמים. ניהול ASD התמקד בעיקר בהתערבויות התנהגותיות וחינוכיות, המטפלות בחסרונות ליבה בתקשורת החברתית ובדפוסי התנהגות החוזרים על עצמם. למרות שהתערבות תרופתית אינה מיועדת לביטול נכות הקשורה ל- ASD, תרופות יכולות לטפל בסימפטומים של ASD ומצבים המתרחשים במקביל, כולל מוגבלות שכלית, עיכובים בשפה, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), חרדה, דיכאון, עצבנות, עצבנות, התנהגות מתריסה והפרעות שינה. לפחות 83% מהילדים והמתבגרים הסובלים מ- ASD בארה"ב סובלים לפחות מהפרעה התפתחותית אחת, ו -70% מראים מצב פסיכיאטרי משותף.
בסיכום, תרופות פרמקולוגיות המשמשות לטיפול בחולים עם ASD מתחלקות ל-3 קטגוריות רחבות, שכל אחת מהן מבוססת על סימפטומים ממוקדים: (1) חרדה ורוגז; (2) היפראקטיביות, אימפולסיביות והפרעות קשב וריכוז; (3) הפרעות במצב הרוח וחרדה, כולל הפרעת דיכאון מג'ורי והפרעה אובססיבית-כפייתית.

התרופות העיקריות לטיפול
בהפרעת אוטיזם (ASD) והפרעות קשב (ADHD) הן ביחוד  מקבוצת הסטימולנטים, אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות מייצבי מצב רוח, בנזודיאזפינים, אנטי חרדות והיפנוטיות. שיעורי המרשם של תרופות אלו לחולים עם ASD לא נקבעו בבירור . מחקרים מסוימים העריכו כי 30% עד 50% מהחולים עם ASD טופלו בתרופה אחת לפחות. עם זאת, הערכות אלה עשויות להיות לא אמינות מכיוון שהן נגזרו ממחקרים שתלויים בעיקר בסקרי מטופלים; לא שוכפלו לאחר שינויים בקריטריונים לאבחון ASD; ו/או לפני הקמת חוק טיפול במחירים נוחים ושינויים משמעותיים אחרים בכיסוי תרופות מרשם. שיעור המרשמים של ממריצים לטיפול ב- ADHD ו- ASD עלה פי 5 מ-1990 עד 2001

רופאים המטפלים בחולים עם ASD
מתמודדים עם אתגרים של ניהול המחלה העיקרית, כמו גם מצבים רפואיים משותפים, ותיאום עם אנשי מקצוע בתחום החינוך והחברה לספק טיפול הוליסטי. יתר על כן, עיסוק בקבלת החלטות משותפת עם מטופלים ומשפחות לסוג הטיפול  הרפואי ולתמיכה בהם לאורך זמן, יוצר לחצים נוספים לרופאי הטיפול הראשוני. עבודות אחרונות תיארו הפחתה בחשיבות אבחנתית, לפיה הרופאים משלבים בין תכונות ASD של חולים לסימנים של תחלואה נלווית, ולהיפך. התנהגות כזו יכולה להשפיע על סוגי טיפול תרופתי מורכבים לניהול מצבים אלה. משערים כי הקשיים בניהול הולם של הסימפטומים של ASD תורמים לשונות רבה בשימוש בטיפול תרופתי, אפילו עבור חולים שאובחנו עם מצבים משותפים.
מחקרים קודמים על מצבים משותפים ושימוש בתרופות פסיכוטרופיות באנשים עם ASD, אם כי אינפורמטיביים, הוגבלו לאוכלוסיות מחקר אזוריות קטנות יותר. מטרת המחקר הייתה להעריך את עקביות מרשמי התרופות לסימפטומים ולמחלות נלוות הקשורות ל- ASD תוך שימוש בנתוני תביעות ביטוח בארה"ב ולקבוע את היקף האמיתי של הנטל המשני של המחלה ולזהות דפוסים בטיפול תרופתי שיכולים ליידע ​​על טיפול קליני.
מגמות בשימוש בתרופות
בכל שנה נתונה מרבית האנשים קבלו רק אחת מהתרופות שהוערכו במחקר הנוכחי (40.6%), ומספרם יורד שקיבל מרשם של 2 (29.1%), 3 (16.9%), 4 (7.9%) , או 5 (3.4%) תרופות המחקר פוליפארמיה (≥3 תרופות בו זמנית) נע בין 28.6% ל -31.5%.
עבור ילדים שנרשמו לאורך כל תקופת המחקר בת 6 שנים, סוג תרופה בודדת הראו שינוי  תכופות מדי שנה. לילדים  נרשמו תרופות מאותה סוג תרופות (למשל, פלוקסטין הידרוכלוריד לאסציטלופראם אוקסלט) ולאחר מכן עברו לסוגי תרופות אחרים (למשל, מפלוקסטין לאריפיפראזול) או שהופסקו כל התרופות. למרות שונות באנשים הספציפיים שהשתמשו בתרופה מסוימת בכל עת, המספר הכולל של ילדים שקבלו תרופה במחקר זה במהלך שנה נתונה נשאר עקבי יחסית. לדוגמה, המספר הכולל של אלה שקבלו מתילפנידאט עבר מ-832 בשנת 2014, ל-850 בשנת 2015, 899 בשנת 2016, 863 בשנת 2017, ו-838 בשנת 2018. בסך הכל, מספר אלה שקיבלו מתילפנידאט השתנה ב- 0.7% בלבד.
ניתוח תחלואה נלווית והטיפול בהן
בכל קבוצות התרופות השכיחות של הפרעות המופיעות במקביל נעה מאוד, בהתאם לסוג ההפרעה ולתרופות שנקבעו . אצל 2.1% מהאנשים שקיבלו guanfacine, למשל, היה פרק של הפרעה דיכאונית חמורה, ואילו אותו הדבר נכון לגבי 26.4% מהאנשים שקיבלו בופרופיון הידרוכלוריד. באופן דומה, שכיחות הפרעת החרדה נעה בין 6.2% (מאלה שקבלו סודיום divalproex) ל-35.2% (מאלה שקיבלו fluoxetine). הסוג המשולב של הפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות הופיע אצל 4.9% מהאנשים עם ASD שטופלו ב- alprazolam עד ל-56.4% שקיבלו dexmethylphenidate hydrochloride. לבסוף, אפילפסיה אובחנה ב-1.1% מאלה שקיבלו אססיטלופרם וב-31.8% שטופלו באוקקרבזפין.
נראה כי מצבים מסוימים המתרחשים במקביל קשורים להרבה מהתרופות שנבדקו במחקר זה. ב-15 מתוך 24 קבוצות תרופות שנבדקו במחקר זה, ל-15% או יותר מהאנשים בקבוצה הייתה הפרעת חרדה לא מוגדרת, נוירוזה של חרדה או הפרעת דיכאון מג'ורי. ב -11 מתוך 24 קבוצות תרופות, ל-15% או יותר מהאנשים הייתה סוג של הפרעת קשב וריכוז (היפראקטיבי, לא קשוב ו/או משולב).
עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, תחלואה נלווית נפוצה כללה הפרעות קשב וריכוז מסוג ADHD המשולבות. הפרעות קשב וריכוז מהסוג המשולב היו קשורות ל-17.2% מאלה שלקחו aripiprazole; 17.8% מאלו שנטלו quetiapine ו-11.6% מאלה שלקחו risperidone. הפרעת חרדה הייתה קשורה ל-16.1% מאלה שלקחו aripiprazole;   30.1% מאלה שנטלו quetiapine; ו-13.1% מאלה שלקחו risperidone.
עבור מטופלים הנוטלים ממריצים (סטימולנטים), שכיחות הפרעת קשב וריכוז (ADHD) השתנתה מאוד לפי תרופות וסיווג ADHD. סוג ADHD משולב נקשר לאלה הנוטלים את התרופות הבאות להפרעת קשב וריכוז: אמפטמין (52.2%), אטמוקסטין הידרוכלוריד (43.8%), דקסמתילפנידאט (56.4%), דקסטרואמפטמין (48.0%), ליסדקסאמפטמין דימסילאט (49.1%) ומתילפנידאט (52.9%) ).
להפרעת קשב מסוג ADD קשורה בשיעור גבוה של מטופלים הנוטלים: אמפטמין (43.3%), אטמוקסטין (42.3%), דקסמתילפנידאט (43.1%), דקסטרואמפטמין (40.0%), ליסדקסאמפטמין (45.6%) ומתילפנידאט (44.1%).
לשם השוואה, ADHD מסוג היפראקטיבי, היה קשור לממדים הבאים של אנשים הנוטלים תרופות ל- ADHD: אמפטמין (31.8%), אטמוקסטין (27.7%), דקסמתילפנידאט (34.0%), דקסטרואמפטמין (36.0%), ליסדקסאמפטמין (32.6%) ומתילפנידאט (33.7%).

לסיכום, מסקנות ורלוונטיות מחקר זה הוכיח שונות ניכרת בשימוש בתרופות מרשם על ידי רופאים אמריקאים לניהול סימפטומים ומחלות נלוות הקשורות ל- ASD. ממצאים אלה תומכים בחשיבותו של מעקב מוקדם ומתמשך אחר מטופלים עם ASD ומצבים רפואיים משותפים ומציגים לרופאים תובנה לגבי הטיפולים הממוקדים הנפוצים ביותר לניהול מצבים המתרחשים במקביל. מחקר ומאמצי מדיניות עתידיים הם קריטיים להערכת המידה שבה ניהול תרופתי של תחלואה נלווית משפיע על איכות החיים והתפקוד של חולים עם ASD תוך המשך ייעול ההנחיות הקליניות, על מנת להבטיח טיפול יעיל לאוכלוסייה ההולכת וגדלה.

מקרים משותפים של ADHD ו-SUD בנוער עם ASD בעלי יכולות אינטלקטואלית: מניעה וטיפול

CO-OCCURRENCE OF ADHD AND SUBSTANCE USE DISORDER WITH ASD IN INTELLECTUALLY CAPABLE INDIVIDUALS: PREVALENCE, PRESENTATION, AND MANAGEMENT Gagan Joshi MD, JAACAP , 2019-10-01, Vo 58

קיימת שכיחות לא מעטה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) משותפת להפרעת שימוש בחומרים ממכרים (SUD) ועם הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). וישנו סיכון ל-SUD בקרב אנשים עם ASD. ישנן נתונים וראיות על הנטל, והימשכות והקשר הקליני של תכונות ASD אצל נוער עם ADHD. ותגובת טיפול אנטי ADHD טובה בקרב אנשים עם ASD. לפיכך יש לקחת בחשבון את העומס הפוגע וההתמדה של תכונות ASD המשותפות אצל אינדיבידואלים הסובלים מ- ADHD, כמו כן, לקחת בחשבון גם את הסיכון ל-SUD אצל אינדיבידואלים עם ASD. ולדעת על הטיפולים הפסיכו-פרמקולוגיים הקיימים לטיפול ב- ADHD בקרב אנשים עם ASD.
הנושאים הבאים הרלוונטיים לדיון בשילוב של ADHD ו- SUD עם ASD בקרב אנשים בעלי יכולות אינטלקטואלית הובאו: 1) בסקירת החזוי של תכונות אוטיסטיות בקרב נוער עם ADHD, במחקר מעקב אורכי מבוקר של 10 שנים שבוצע ע"י ג'וזף בידרמן; 2) הפרמקותראפיה של ADHD בקרב נוער בעל יכולת אינטלקטואלית עם ASD בסקירת הספרות ע"י טימותי וילנס; 3) ניסוי פרוספקטיבי ע"י גון ג'ושי על מתילפנידאט נוזלי ממושך לטיפול ב- ADHD בקרב בוגרים בעלי יכולת אינטלקטואלית עם ASD;
4) סיכון להפרעות בשימוש בחומרים ממכרים בקרב אינדיבידואלים עם ASD ע"י אמי Yule
תמצית תוצאות המחקרים הנ"ל הראו:
א) שילוב הפרעות הדדיים הובילו לעלייה בתחלואה ולחוסר תפקוד בקרב נוער שאובחנו קלינית.
ב) נוכחות תכונות אוטיזם (ASD) בנוער עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ניבאה תוצאות  ליתר נפגעות ועלייה בפסיכופתולוגיה, בהשוואה לבני נוער אחרים עם ADHD ובנוער ללא ADHD.
ג) באופן דומה, בדרך כלל ASD עם הפרעה נלוות של ADHD היה קשור לתוצאות טיפול גרועות יותר, כפי שהראה האינדקס על  שיעורי התגובה במחקרים מבוקרים של תרופות אנטי ADHD.
ד) עם זאת, ניסוי פתוח בן 6 שבועות של מתילפנידאט אצל בוגרים עם ADHD היה נסבל היטב וקשור לשיפור משמעותי בחומרת הסימפטומים של ADHD.
ה) בניגוד לבני נוער עם ADHD, אינדיבידואלים עם ASD היו בסיכון נמוך יותר לפתח הפרעת SUD והיו בממוצע בוגרים יותר מאנשים עם ADHD, כמו גם טיפוסי לאינדיבידואלים שהם פיתחו הפרעת SUD.

הערותיי: מזה למעלה מעשור שאני מדגיש שוב ושוב לאור ניסיוני הקליני עם אלפי ילדים, כי יש קשרים הדדיים של כ- 80% בסימפטומים בין הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעה בקשת אוטיזם (ASD) עם יכולות אינטליגנציה טובות, אוטיזם נפרדת אשר נבדלת בתסמיניה מהפרעת קשב זה כאשר בכ- 20% מהמקרים האוטיזם הוא קשה עם קשיי דיבור רציניים, קשרי עיין ותקשורת חמורים וביחוד לוקים במנת משכל נמוכה, אלה נזקקים למסגרת חינוך מיוחדת. טעות קלינית נפוצה שנותנים אבחנת ASD כאשר יש סימפטומים קלים כמו פעולות חזרתיות, קשיים חברתיים וכדומה, בעוד האבחנה המתאימה יותר היא ADHD. זאת יש לדעת שגם בילד עם ADHD יכולים להיות סימפטומים מסויימים של ASD וזה עדיין לא מכליל אותו בהגדרת ASD, והטיפול התרופתי לרוב זהה עם סטימולנטים. מאידך, ישנם סימפטומים בולטים של קשיים בבעיות התנהגותיות ב- ADHD ו- ASD המצריכות טיפול תרופתי ספציפי זהה.

תמצית התמונה על האתיקה בחיזוי הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך

Abstract Image the Ethics of Predicting Autism Spectrum Disorder in Infancy. Katherine E. MacDuffie, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Vol. 60, November 05, 2020

בסקירה זו, המחברים בוחנים ראיות מתכנסות המצביעות על כך ששינויים מוחיים קודמים לשינויים בהתנהגות אצל ילדים עם הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). עבודה זו הובילה לגילוי של סמנים ביולוגיים פוטנציאליים של סיכון פרה-סימפטומטי או סמנים המבשרים מחלה, אשר עשויים לשמש לזיהוי מדויק של ילדים בסיכון גבוה במיוחד במהלך השנה הראשונה לחיים. ממצאים כאלה מעלים את האפשרות להתערבות לפני גיבוש מאפייניי הליבה האוטיסטיות ובמהלך תקופה של פלסטיות עצבית ניכרת. בעוד שדרכי מחקר אלו מצביעות על פוטנציאל חזק ליישום קליני בסופו של דבר, המחברים מציינים כי הם מעלים גם שאלות חדשות בנוגע לתוכן, למינון ולתזמון ההתערבות, כמו גם לשיקולים אתיים, משפטיים וחברתיים הנוגעים לזיהוי וטיפול פרה-סימפטומטיים.

הערתי לסיכום, בסקירה זו מתוארת בתמצית בעיות האתיקה בחיזוי הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך. זאת, לתשומת לב כל המטפלים, כי ישנן שאלות מטרידות שמתעוררות בנוגע לתוכן, מינון ותזמון התערבויות, כמו גם שיקולים אתיים, משפטיים וחברתיים, הנוגעים לזיהוי, אבחון וטיפול מוקדם בהפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך. לפיכך נדרשת זהירות מרבית.

האם מנת משכל וסימפטומים של אוטיזם משתנים עם הגיל, ואם כן כיצד?

מסלולי הסימפטומים שלאוטיזם, ויכולת קוגניטיבית באוטיזם מילדות לחיי מבוגר

Trajectories in Symptoms of Autism and Cognitive Ability in Autism from Childhood to Adult Life: Findings from a Longitudinal Epidemiological Cohort. Emily Simonoff MD Article in Press, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2020

במחקר חדש זה, בפעם הראשונה שהוקרים משתמשים בקוהורט אוטיזם אורכי בסיס אוכלוסייה, כדי לתאר את מסלולי הסימפטומים והיכולות הקוגניטיביים באוטיזם מילדות ועד בוגרים, כדי לזהות תכונות המנבאות
את רמת התפקוד ושינוי התפתחות הסימפטומים עם העלייה בגיל.
שיטות מודלים של עקומות גדילה סמויות הותאמו לנתונים מקבוצת הפרויקט עם צרכים מיוחדים ואוטיזם בשלוש נקודות זמן בגילאים: 12, 16 ו- 23  שנים. מדדי התוצאות היו על מנת משכל (IQ) ועל הסימפטומים באוטיזם, אשר דווחו על ידי ההורים. מתוך 158 המשתתפים עם הפרעה בספקטרום האוטיזם בגיל שנה 12, 126 (80%) הוערכו מחדש לאחר 23 שנים. מאפיינים הקשרים  של הילד, המשפחה שהושגו בגיל 12 ניבאו ליירט את מסלולי הסימפטומים ואת שיפועם.

תוצאות שני המסלולים של סימפטומים וקוגניציה הראו שונות ניכרת. מנת המשכל עלתה משמעותית בממוצע של 7.48 נקודות בין גיל 12 שנה לגיל 23 שנה, בעוד שתסמיני האוטיזם נותרו ללא שינוי. בניתוח רב-משתני, חיזוי בקנה מידה מלא של מנת משכל נחזה לפי רמת השפה הראשונית וסוג בית הספר (רגיל כללי / ספציפי). משתתפים עם היסטוריה של רגרסיה ברכישת השפה המוקדמת הראו רווח גדול יותר של מנת המשכל. תסמיני אוטיזם ניבאו על ידי ציונים של תקשורת חברתית, בעיות רגשיות והתנהגותיות. המשתתפים שלמדו בבתי ספר רגילים הראו משמעותית פחות סימפטומים של הפרעה בספקטרום האוטיזם בגיל 23 , מאשר אלו שבמסגרות לימודים ספציפיות.

הממצאים של השפעות בית הספר על תסמיני אוטיזם דורש מחקר נוסף בקבוצות אחרות ובהגדרות לפני שנפסוק השלכות כלשהן על מנגנונים או מדיניות.
לא נמצא קשר בין רמת השפה להשפעה על תסמיני האוטיזם, למרות שונות רבה ביכולת השפה. 36 מחקרים הדגישו את החשיבות של רכישת שפה מוקדמת. הסבר אפשרי לממצא השלילי במחקר זה הוא שנמדדה שפה בגיל בוגר יותר ממחקרים אחרים ומציע כי יכולת השפה עשויה להפעיל את השפעתה על התוצאה מוקדם הרבה יותר בהתפתחות.
במחקר זה לא מצאו שום עדות להשפעה של המשתנים המשפחתיים, כולל בעיות נפשיות מצד האם, רמת החינוך של ההורים וקיפוח סביבתי. עם זאת, גורמים שנמדדים באופן מדויק יותר או פרוקסימלי יותר, כמו איכות יחסי הורים וילדים, הראו חיזוי אורכי להפחתת תסמיני האוטיזם והתנהגויות קלוקלות, אם כי באופן לא עקבי. נדרש מחקר נוסף.

לסיכום, מסקנת המחקר מצביעה על המשך תוספות קוגניטיביות עבור אנשים רבים עם אוטיזם במהלך תקופת ההתבגרות, אך חוסר שיפור בסימפטומים של אוטיזם. המשמעות היא שמנת משכל (IQ) עולה מילדות מאוחרת לחיים בוגרים, מצביע על התפתחות מתמשכת בעשור השני לחיים ועל חשיבות המחקר העתידי לזיהוי חוויות והתערבויות המקדמות התפתחות קוגניטיבית אצל ילדים עם אוטיזם. בפרט, התפקיד של חוויות חינוכיות וחברתיות, הן להתפתחות קוגניטיבית והן חברתית, בגיל ההתבגרות ובחיים הבוגרים. זקוקים למחקר נוסף בכדי לשפר את הבנתנו כיצד לתמוך בצורה הטובה ביותר באנשים עם אוטיזם למשך כל החיים.

קשר בין בעיות שינה בפעוטות לפסיכופתולוגיה בגיל העשרה

הפרעות שינה ספציפיות בגיל הרך, קשורות לתסמינים פסיכופתולוגיים מאוחרים
Specific Early Childhood Sleep Problems Linked to Later Psychopathological Symptoms,Isabel Morales-Muñoz, MD, University of Birmingham’s School of Psychology, Birmingham, UK, JAMA Psychiatry, July 1, 2020

ניתן לשייך בעיות שינה ספציפיות בקרב תינוקות וילדים צעירים מאוד להפרעות נפשיות בקרב מתבגרים, כך עולה ממחקר שפורסם ב- JAMA Psychiatry ביולי 2020. ד"ר איזבל מוראלס-מינוז, מבי"ס לפסיכולוגיה באוניברסיטת בירמינגהם בריטניה, ועמיתיה בחנו את נתוני השאלון מילדי שנות ה-90, מחקר אורכי מבוסס מבריטניה שגייסו אימהות בהריון של 14,000 תינוקות.
החוקרים בדקו נתוני שאלון של יותר מ-7,000 משתתפים שדיווחו על תסמינים פסיכוטיים בגיל ההתבגרות, ויותר מ- 6,000 דיווחו על תסמיני הפרעת אישיות גבולית (BPD) בגיל ההתבגרות. דווח על התנהגות השינה בקרב המשתתפים על ידי ההורים כאשר הילדים היו בגיל 6, 18 ו-30 חודשים, ונבדקו שוב בגיל 3.5, 4.8 ו-5.8 שנים.
החוקרים גילו שילדים צעירים שהתעוררו באופן שגרתי ולעתים קרובות במהלך הלילה או חוו שגרת שינה לא סדירה היו בסיכון גבוה יותר לחוויות פסיכוטיות כמתבגרים. נמצא גם שילדים שישנו תקופות קצרות יותר והלכו לישון אחר כך, היו בעלי הפרעת אישיות גבולית (BPD) במהלך גיל העשרה.
ידוע ממחקרים קודמים כי סיוטי לילה (חלומי בהלות) מתמשכים אצל ילדים נקשרו הן לפסיכוזה והן להפרעת אישיות גבולית, אך סיוטי לילה אינם מספרים את כל הסיפור. במחקר זה נגלה שלמעשה מספר בעיות שינה התנהגותיות בילדות יכולות להצביע על בעיות אלה בגיל ההתבגרות.
במחקר קבוצתי זה מנתונים של 7,155 משתתפים, התעוררות לילית תכופה בגיל 18 חודשים ושגרת שינה לא סדירה בגיל 6 ו-30 חודשים, וגיל 5.8 שנים – היו קשורים לחוויות פסיכוטיות; ואילו משך שינה קצר יותר בשעות הלילה וקשיים בהירדמות בגיל 3.5 שנים – היו קשורים לתסמיני הפרעת אישיות גבולית (BPD). דיכאון בגיל 10 שנים היה קשור  להתעוררויות ליליות תכופות בגיל 18 חודשים ושגרת שינה לא סדירה בגיל 5.8 עם פסיכוזה. 
החוקרים סיכמו כי הממצאים מראים כי כמה מבעיות התנהגותיות שינה בילדות קשורות באופן מובהק עם הופעת פסיכוזה והפרעת אישיות גבולית (BPD) בגיל ההתבגרות, בעקבות מסלולים שונים. יתר על כן, דיכאון בגיל 10 שנים מתווך רק את הקשר לפסיכוזה. ממצאים אלה תורמים לעיצוב התערבויות מותאמות יותר בפסיכוזה וב- BPD  בילדים. 
הערותיי: מחקר ראוי לתשומת לב כולל הרופאים העוסקים בהפרעת קשב והיפראקטיביות.
רצ"ב קישור למחקר באתרי, על בעיות שינה בילדים עם אוטיזם (ASD) והפרעות קשב (ADHD.

בעיות שינה בילדים עם אוטיזם והפרעות קשב

האם יש קשר בין אינטליגנציה של אב לאוטיזם בצאצא?

הקשר בין מנת משכל אבהית להפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD) והפרעות הנלוות לה בצאצא: מחקר קבוצות מבוסס אוכלוסייה

The Association of Paternal IQ With Autism Spectrum Disorders and Its Commodities: A Population-Based Cohort Study, Renee M. Gardner, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 01. 03. 2020

תיאורי מקרים מקוריים של אוטיזם ציינו כי הורים לילדים עם הפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD) נטו להיות משכילים ואינטליגנטים מאוד, אפיונים שפורסמו פומבית. מחקרים גנטיים אחרונים מצביעים על כך שהסיכון להפרעות בספקטרום האוטיזם (ASD) קשור לאינטליגנציה גבוהה. במחקר הנוכחי בחנו את הקשר בין אינטליגנציה אבהית ל-ASD, תוך לקיחה בחשבון למוגבלות שכלית (ID) ולהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). תכנון המחקר מבוסס קבוצות רישום הכולל 360,151 יחידים עם אבות שהתגייסו לצבא השבדי, תושבי שטוקהולם בשוודיה, שנולדו בשנים 1984-2008, והמעקב נמשך עד 31 בדצמבר 2011, לאבחון ASD, ADHD ו/או ID (מוגבלות שכלית). הסיכון להפרעות נוירו-התפתחות יחסית למנת המשכל ( IQ ) האבהית (המדורג בסולם של 9 נקודות) הוערך באמצעות ציון של 5 (אינטליגנציה ממוצעת) כרפרנט במודלים המייחסים לקשרים בלתי לינאריים פוטנציאליים של אחים.
תוצאות המחקר הראו קשר בין מנת משכל אבהית גבוהה לבין סיכון בצאצאים לאוטיזם(ASD) ללא קשר למוגבלות שכלית (ID) ולהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)  במודלים המותאמים למאפיינים אישיים ומשפחתיים , קשר שנראה מונע ברובו על ידי תוצאת IQ של האבות בחלק ההבנה הטכני של הבדיקה ( מנת משכל טכני בציון 9). לעומת זאת, מנת משכל אבהית נמוכה הייתה קשורה ל- ASD + ID  ו- ASD + ADHD ; מנת משכל אבהית נמוכה הייתה קשורה באופן חזק למוגבלות שכלית (ID) וקיימת גם עבור הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ללא נלוות של ASD או ID.
משמע, קשר בין מנת משכל (IQ) אבהית לסיכון של הופעת הפרעות בספקטרום האוטיזם  ASD אצל הצאצאים היה לא מונוטוניק ומשתנה על ידי נוכחות של הפרעות נלוות יחדיו, ככל הנראה משקף את המגוון הפנוטיפיק בקרב היחידים שנפגעו.
מחקר קבוצות זה המבוסס אוכלוסייה מנתונים של יותר מ- 300,000 אינדיבידואלים שאבותיהם היו נתונים לבדיקות קוגניטיביות סטנדרטיות כחלק מהגיוס לצבא השבדי. נשקלו תוצאות של ASD, ADHD, ו-ID בקרב אנשים אלה.
באמצעות אבות עם ציון מנת משכל ממוצעת כרפרנט, נראה קשר מתון בין ציוני מנת משכל גבוהה אבהית לבין סיכון ל- ASD בצאצאים ללא הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) או מוגבלות שכלית (ID). כאשר נבדקו הביצועים האבהיים במבחני המשנה האינדיבידואליים שלפני הגיוס, הקשר של ASD עם מנת משכל אבהית גבוהה היה ברור רק בקשר לבדיקת ההיגיון הטכני. לעומת זאת, ציוני IQ נמוכים של אבות היו קשורים מאוד לסיכון של מוגבלות שכלית (ID) (ללא ASD או ADHD) והיו קשורים באופן מתון לסיכון להפרעות קשב והיפראקטיביות (ללא ASD או ID). כאשר הייתה מוגבלות שכלית או הפרעות קשב נלוות עם ASD, דפוסי האסוציאציות עם מנת משכל אבהית נמוכה נחלשו בהשוואה לתוצאות אלה ללא ASD. דפוסי השיוך השתנו עם מינו של האדם וכתוצאה מחומרת מוגבלות שכלית (ID).
תגובתי: איני מתרשם במיוחד מתוצאות המחקר עם הפרוט במצבים שונים של הורים להתפתחות ID, ADHD ,ASD . לאור ניסיוני הקליני כפי שאני טוען מזה שנים רבות שהקליניקה מוכיחה חד-משמעית שהפרעות בספקטרום האוטיזם (ASD), הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) ומוגבלות שכלית (ID) וגם לקויות למידה (LD) הן כולן גנטיות משפחתיות. כמו כן, כשיש לצאצאים הפרעות קשב ו/או אוטיזם אזי לאחד או שני ההורים או במשפחה הקרובה יכולות להיות הפרעות נפשיות אחרות כמו חרדה דיכאון ועוד. וגם, כל האבחנות השונות להפרעות נפשיות הן גנטיות משפחתיות.