יעילות התערבויות פרמקולוגיות בהפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD) שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי

Systematic Review and Meta-analysis: Efficacy of Pharmacological Interventions for Irritability and Emotional Dysregulation in Autism Spectrum Disorder and Predictors of Response, Gonzalo Salazar de Pablo MD, Samuele Cortese MD, Article in Press JAACAP 

חוסר ויסות רגשי ורגזנות שכיחים אצל ילדים ובני נוער עם הפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD). זו המטה-אנליזה הראשונה שהעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ורגזנות ב-ASD , ומנבאים של התגובה.
למחקר חיפשו באופן שיטתי מסדי נתונים מרובים עד 1 בינואר 2021. נכללו מחקרים אקראיים מבוקרים, מבוקרי פלצבו (RCTs) והוערכה היעילות של התערבויות תרופתיות ומנבאים של התגובה לחוסר הוויסות הרגשי. הוערכה הטרוגניות באמצעות סטטיסטיקות Q והטיית פרסום. נערכו תת-אנליזות ומטה-רגרסיות כדי לזהות מנבאים של תגובה. גודל ההשפעה העיקרי היה ההבדל הממוצע הסטנדרטי. איכות המחקרים הוערכה באמצעות Cochrane Risk of Bias (RoB2). סך הכל נכללו 2,856 אנשים עם ASD ב-45 מחקרים, ביניהם 26.7% מה-RCT היו בסיכון גבוה להטיה.
בהשוואה לפלצבו, תרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות המשמשות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז (ADHD) היו טובים ויעילים יותר באופן מובהק מפלצבו בשיפור חוסר ויסות רגשי ורגזנות, מה שלא נמצא עבור תרופות אחרות (p > .05). בתוך תרופות אינדוידואליות, נמצאו עדויות ליעילות עבור aripiprazole ו-risperidone . שיעורים מוגברים של אפילפסיה נלווית היו קשורים ליעילות נמוכה יותר.
לסיכום, התערבויות תרופתיות (במיוחד ריספרידון ואריפיפרזול) הוכיחו יעילות לטיפול קצר מועד בחוסר ויסות רגשי ורגזנות עם ASD, ויש לשקול אותן במסגרת תכנית טיפול מולטי-מודאלית, תוך התחשבות גם בפרופיל הסבילות והעדפות המשפחתיות.
רקע: הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) מתוארת כמצב כרוני מוקדם המתאפיין בחסרים מתמשכים בתקשורת חברתית ובדפוסי התנהגות מוגבלים וחוזרים על עצמם. אנשים עם ASD עלולים להופיע עם חוסר ויסות ברגשות  ו/או רגזנות ועצבנות, אשר הוגדרו ככישלון בוויסות רגשות בצורה מותאמת ויעילה, ומצב של שליטה מופחתת על המזג או תגובה מוגזמת לגירויים. גם אם תרופות פסיכו-פרמקולוגיות מאושרות כיום על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לעצבנות ולא לחוסר ויסות רגש ב-ASD, חוסר ויסות ברגשות ועצבנות נחשבים לעתים קרובות למבנים חופפים, ואין הסכמה לגבי היקפם או הבדלים ברורים ביניהם. יתר על כן, ישנן עדויות לכך שמשפחות מעוניינות במיוחד בסימפטומים רגשיים, מה שמדגיש את החשיבות של הערכת השפעות התרופות לא רק על רגזנות, אלא גם על חוסר ויסות רגשי.
חוסר ויסות רגשי ורגזנות, השכיחים בחולים עם ASD, עלולים להתבטא בתוקפנות, התקפי זעם, מצבי רוח משתנים במהירות או התנהגות פגיעה עצמית, בין היתר. הם עלולים לפגוע באופן עמוק בתפקוד ולהוביל למעמסה משמעותית על המשפחות ועל שירותי הפסיכיאטריה. מספר גורמים עשויים לתרום לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות ב-ASD, עם מצגות הטרוגניות. משתנים מסוימים כמו מין או גיל הראו שיש להם השפעה על ויסות רגשות ותגובה להתערבויות, אם כי לא באופן עקבי. נכון לעכשיו, המנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות שיש להן השפעה על חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD נותרו לא ידועים, מכיוון שהם לא הוערכו על ידי מטא-אנליזות קודמות.
מספר התערבויות פסיכו-פרמקולוגיות המכוונות לתסמינים של חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD, הוערכו, בעיקר באמצעות תת-סולם ה-Aberrant Behavioral Checklist-Irritability (ABC-I) . אלה כוללים תרופות אנטי פסיכוטיות, מייצבי מצב רוח, וחוסמי גלוטמטרגיה, בין היתר. עם זאת, עד כה, רק 2 תרופות אנטי פסיכוטיות (ריספרידון ואריפיפרזול) אושרו על ידי ה-FDA וסוכנויות רגולטוריות אחרות לתרופות. ובכל זאת, התוויה זו מוגבלת לילדים ובני נוער, ללא המלצות קיימות למבוגרים.
זוהי הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את היעילות של מגוון רחב של התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות אצל אינדווידואלים עם ASD. זוהי גם המטה-אנליזה הראשונה שמעריכה את ההשפעה של מספר רב של גורמים ממתנים על התגובה להתערבויות תרופתיות. בסך הכל, התערבויות תרופתיות עבור אלה עם ASD, כולל תרופות אנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole), ובסך הכל, תרופות המשמשות להפרעות קשב וריכוז (ממריצים וגם לא ממריצים), היו יעילות יותר באופן משמעותי מאשר פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. בהקשר של דגימות נמוכות, העדויות לגבי היעילות של חומרים ממריצים ובלתי ממריצים נשקלו בנפרד.
גדלי ההשפעה הגדולים ביותר וה- (NNTs (The Number Needed to Treat הנמוכים ביותר נצפו עבור 2 תרופות אנטי פסיכוטיות: aripiprazole וריספרידון. כדוגמה, כדי להמחיש את ההשלכות של שיעורי אירועי השליטה שלנו, המספר הממוצע המשוער של אנשים עם ASD שצריכים לקבל aripiprazole או ריספרידון כך שההתערבות מורידה את רמות הפרעות הוויסות והעצבנות הרגשית באחד מאותם אנשים לרמות הנצפות. עם זאת, במטה-אנליזה המוקדמת יותר, השפעה זו הייתה הפוכה והייתה מעט גדולה יותר עבור ריספרידון מאשר עבור aripiprazole. ובכל זאת, ההבדל בסך הכל קטן, כך שהם יכולים להיחשב דומים מבחינת יעילות.
התוצאות מספקות ראיות קפדניות ועדכניות התומכות באישור של ריספרידון ואריפיפרזול לטיפול תרופתי בעצבנות/רגזנות ב-ASD, מה שמצביע על כך שיש להתייחס לתרופות אלה כקו ראשון בתרופות תרופתיות לניהול חוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD.  עם זאת, למרבה הצער, חוסר התגובה עבור aripiprazole ו-risperidone יכול להיות משמעותי ב-ASD, להגיע ל-50% במחקר אחד. הסבילות והבטיחות הם גורמים חיוניים נוספים שיש לקחת בחשבון בתהליך קבלת ההחלטות הקליני בעת בחירת התרופות. אירוע לוואי אחד או יותר נצפתה אצל עד 61% מהאנשים עם ASD שנטלו aripiprazole ו-77% מהאנשים עם ASD שנטלו ריספרידון, אם כי הוצעו גם שיעורי תופעות הלוואי דומים. לדוגמה, שתיים מתופעות הלוואי השונות ביותר בין שתי התרופות הן עלייה במשקל יחד עם תסמינים אחרים של תסמונת מטבולית, אלה שכיחים יותר עבור ריספרידון; ואקתזיה (הפרעה תנועתית המתאפיינת באי שקט גופני וצורך בלתי נשלט לזוז בעיקר באזור הרגליים), שכיחה יותר עבור aripiprazole. במחקר אינדיבידואלי, עלייה של יותר מ-7% ממשקל הבסיס שלהם הופיעה ב-26% מהאנשים עם ASD שנטלו אריפיפרזול לעומת 70% מאלו שנטלו ריספרידון. עם זאת, זמן מחצית החיים של aripiprazole ממושך יותר, וההבדל במשקל הפך לבלתי מובהק לאחר שלב ההארכה של 3 חודשים. בכל מקרה, אנשים שאינם מגיבים לאריפיפראזול יכולים לעבור לריספרידון, אך עלייה אפשרית במשקל לאחר יישום השינוי עשויה להדאיג חלק מהרופאים הרושמים. טיפולים שונים, כולל התערבויות תרופתיות, נבדקים ויכולים להיות שימושיים למיקוד תופעות לוואי כאלה. עם זאת, ניתן לשקול גישות פסיכו-סוציאליות לפני או בנוסף להתערבויות התרופתיות. יתר על כן, למרות שלא הצלחנו להעריך את יעילותן, ניתן להשתמש בגישות הפסיכו-סוציאליות גם בשילוב עם התערבויות תרופתיות. זה עשוי לכלול טיפול קוגניטיבי התנהגותי, טיפולים המבוססים על מיינדפולנס (mindfulness-based treatments), גישות מבוססות קבלה, התערבויות מבוססות ניתוח התנהגות יישומי או התערבויות התנהגותיות בתיווך הורים. יש להתייחס גם לפסיכולוגיה-חינוכית כחלק מגישה הוליסטית. יש לשקול את המשתנים וההעדפות האישיות של חולים עם ASD ובני משפחותיהם כדי לספק את ההתערבות המתאימה וההוליסטית ביותר האפשרית עבור אלה עם ASD, ולהתקדם ביישום פסיכיאטריה מדויקת עבור חולים כאלה, כאשר מאמצים לעשות זאת מוגבלים.

בהתחשב בבעיות סבילות אפשריות עם aripiprazole ו-risperidone ובהתחשב בכך שלא כל הילדים ובני נוער עם ASD עשויים להפיק מהם תועלת, מומלץ לקבל אפשרויות תרופתיות חלופיות להציע למטופלים אלה. על פי התוצאות, קבוצה תרופות אחרת שהוכחה עדיפה על פלצבו עבור חוסר ויסות רגשי ועצבנות הייתה זו עם תרופות המשמשות לטיפול ב-ADHD, למרות שמספר המחקרים היה מוגבל. עדויות מטה-אנליטיות עדכניות מראות שתרופות מאושרות ל-ADHD (במיוחד מתילפנידאט ואטומוקסטין) הן היעילות ביותר לתסמיני ADHD בילדים ובנוער עם ASD. קיימות עדויות מוגבלות לכך שתרופות ל-ADHD, כאשר הן אופטימליות כראוי, עשויות למנוע שימוש בתרופות נוספות (כגון תרופות אנטי-פסיכוטיות ומייצבי מצב רוח) כדי לנהל חוסר ויסות רגשי ועצבנות בילדים עם ADHD. כמו כן, רישום תרופות ל-ADHD עשוי להיות אופציה מתאימה לטיפול בחוסר ויסות רגשי ועצבנות עבור חלק מהאנשים עם ASD עם תכונות ADHD הנלוות ופוגעות. יש לציין, פרט לאחד המחקרים הכלולים, 57 המחקרים האחרים העריכו תרופות ל-ADHD התמקדו בנערים עם תסמיני ADHD נלווים. עם זאת, הניתוחים שהעריכו בנפרד תרופות ממריצות ותרופות לא ממריצות לא הגיעו למובהקות סטטיסטית, וגודל המדגם ומספר המחקרים שהעריכו תרופות אלו היו מוגבלים, ולכן יש לפרש ממצא זה בזהירות.
העדויות לגבי היעילות של אנטגוניסטים לאופיואידים, משתנים (diuretics), חומצות שומן, נוירופפטידים ומייצבי מצב רוח לחוסר ויסות רגשי ועצבנות ב-ASD אינן מספיקות כרגע, ולכן יהיה צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה ליישם באופן נרחב התערבויות הללו בפרקטיקה הקלינית. יש להבין את הממצאים הלא מובהקים עבור מולקולות אלו בהקשר של גדלי מדגם קטנים ומספר מצומצם של מחקרים שמעריכים את היעילות של התערבויות אלו. נכון לעכשיו, אף אחת מהן לא יכולה להיחשב התערבויות קו ראשון עבור אנשים עם ASD החווים חוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות. עם זאת, חלקם (למשל, מייצבי מצב רוח) נמצאים בשימוש בפרקטיקה הקלינית ונדרש מחקר נוסף כדי לזהות תת-קבוצות של ASD שבהן הם עשויים להיות מועילים.
במונחים של מנבאים של תגובה, אחוז גבוה יותר של אינדיבידואלים עם אפילפסיה היה קשור ליעילות נמוכה יותר של ההתערבויות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות בניתוחי המטה-רגרסיה. דאגות לגבי הסיכון להתקפים עם התערבויות תרופתיות עלולות להקשות על גישה תרופתית אופטימלית עבור אלה עם ASD וחוסר ויסות ועצבנות רגשית. כמו כן, רמות מופחתות בדם של תרופות אנטי-פסיכוטיות הנגרמות על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות הפועלות כמשרני (inductors) חילוף חומרים (כגון פניטואין או קרבמזפין) עלולה לגרום לירידה ביעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות. יתר על כן, לחוסר ויסות רגשי ולעצבנות עשויים להיות יסודות נוירוביולוגיים  שונים אצל אנשים עם אפילפסיה, ובכך לגרום להם להגיב טוב יותר לתרופות עם מנגנוני פעולה שונים (למשל, תרופות אנטי אפילפטיות). יש לציין, התקפים שכיחים יותר אצל אלה עם ASD ויכולת קוגניטיבית נמוכה, מאפיינים דיסמורפיים ופגיעה מוטורית, שעלולים לשמש כגורמים מבלבלים. בכל מקרה, ממצא זה חשוב, שכן אפילפסיה והתקפים שכיחים נקשרו ל-ASD ב-10% עד30% מהחולים הצעירים. בהתחשב ביעילות הנמוכה יותר לכאורה עבור אנשים עם אפילפסיה ושהתקפים נחשבים לתופעות לוואי מסוכנות ומסכנות חיים, ניתן לשקול שימוש בתרופות אחרות. Carbamazepine ולמוטריגין (lamotrigine) הראו כיעילים יותר מתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות לאפילפסיה בילדים ובני נוער עם ASD בשתי מטא-אנליזות ברשת. לפיכך, למרות התוצאות של מטה-אנליזה זו, מכיוון שקרבמזפין ולמוטריגין הן מייצבי מצב רוח ותרופות אנטי-אפילפטיות, הן יכולות להיות חלופות טיפוליות שכדאי ללמוד אותן בעתיד עבור אנשים עם ASD וגם אפילפסיה או היסטוריה אישית של התקפים.
הוערכו עוד מגוון רחב של מנבאים של תגובה להתערבויות תרופתיות לחוסר ויסות רגשי ועצבנות/רגזנות ב-ASD. על פי תת הניתוחים, הגורם עם ההשפעה המשמעותית ביותר היה הנוכחות הבסיסית של חוסר ויסות רגשי ורמות עצבנות מעל סף מסוים, שהיה מנבא חיובי לתגובה. ממצא זה עולה בקנה אחד עם עדויות קודמות שהראו כי חומרה הבסיסית והעצבנות הרגשית היו הגורם הממתן המשמעותי היחיד לתגובת הטיפול לריספרידון אצל אלה עם ASD, עם חומרה גבוהה יותר הקשורה לשיפורים גדולים יותר ויחס תועלת-סיכון טוב יותר. בהתחשב בתוצאות שהתערבויות תרופתיות אינן משנות את מהלך ה-ASD אלא מספקות הקלה סימפטומטית, נראה כי  התערבויות תרופתיות לחוסר ויסות ועצבנות רגשית שימושיות יותר בילדים ובני נוער עם ASD שיש להם חוסר ויסות ועצבנות רגשית.
לסיכום, מחקר חשוב מאד העושה סדר בתחום פרמקולוגיית הטיפול בהפרעה בספקטרום האוטיסטי בילדים ובני נוער. אני נוהג מזה שנים רבות להמליץ לנסות תחילה טיפול בתרופות להפרעות קשב (ADHD) בילדים עם הפרעת אוטיזם שמלווה ברגזנות וחוסר ויסות רגשי, ותוצאות טיפול זה עם לא מעט הצלחה. רק במידה ותרופות אלה אינן משפרות המצב ממליץ על תרופות אנטי-פסיכוטיות (בהשגחה ומעקב של פסיכיאטר/ית ילדים).

שינויים תפיסתיים ביכולות תזמון בהפרעות קשב / היפראקטיביות (ADHD)

Meta-analysis: Altered Perceptual Timing Abilities in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Ivo Marx, Article in Press, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry

ניתוח מטה מחקרים שהשוו יכולות תזמון תפיסתי בטווח של אלפיות שניות עד מספר שניות בילדים עם הפרעת קשב וריכוז (ADHD) ומשתתפים נוירוטיפיים, תוך שימוש בהבחנה מבוססת בזמן, הערכת זמן, ובדיוק ייצור זמן ופרדיגמות שעתוק זמן.
חיפשו ב-PubMed, בבסיסי נתונים של OVID וב-Web of Knowledge עד ה-17 בספטמבר 2020. מתוך 2,266 רשומות, 55 מחקרים נשמרו ונותחו מטה עם מודלים של אפקטים אקראיים. ערכו ניתוחי מטה-רגרסיה כדי לחקור את ההשפעות הממתנות של פרמטרי משימה ומדדים נוירופסיכולוגיים של זיכרון עבודה, קשב, ועיכוב על ביצועי התזמון.
התוצאות הראו כי בהשוואה לאנשים ללא ADHD, לאלו עם הפרעות קשב וריכוז היו קשיים משמעותיים יותר להבחין בגירויים של משך זמן קצר מאוד, במיוחד בטווח של תת-שנייה. הייתה להם גם שונות רבה יותר בהערכת משך הגירויים שנמשכו מספר שניות. יתרה מכך, הם הראו חוסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן, המעידים על שעון פנימי מואץ. חסרים נוספים באנשים עם ADHD נמצאו גם בפרדיגמת שעתוק הזמן, הכוללת פונקציות קשב (ספירה איטית יותר במרווחי זמן קצרים עקב הסחת דעת), ומוטיבציונית (ספירה מהירה יותר במרווחי זמן ארוכים עקב סלידה מוגברת מהשהייה).
מסקנה: קיימות עדויות מטא-אנליטיות למגוון רחב של ליקויים בתזמון אצל אנשים עם ADHD. לתוצאות יש השלכות על קידום הידע שלנו בתחום (למשל, על חידוד מודלים של תזמון עדכני ב-ADHD) ועל תרגול קליני (למשל, בדיקת פונקציות תזמון לאפיון הפנוטיפ הקליני של המטופל ויישום התערבויות לשיפור יכולות התזמון).
רקע: הפרעת קשב וריכוז (ADHD) מאופיינת בחוסר קשב ו/או היפראקטיביות-אימפולסיביות מתמשכת ופוגעת תפקודית, שאינם עולים בקנה אחד עם רמת ההתפתחות של האדם  ומפריעות לתפקוד חברתי, אקדמי או תעסוקתי. ADHD היא ההפרעה הנוירו-התפתחותית השכיחה ביותר בילדות, המשפיעה על כ-5% עד 7% מהילדים בגיל בית הספר. התסמינים הפוגעים עלולים להימשך לבגרות עד 70% מהמקרים של הופעתה בילדות, כאשר כשליש מהאנשים שנפגעו עדיין מציגים את התמונה הקלינית המלאה של ההפרעה עד גיל 25 שנים. הפרעות קשב וריכוז קשורות למספר הפרעות פסיכיאטריות, שכולן תורמות לנטל כלכלי משמעותי. הטיפול באנשים עם הפרעת קשב וריכוז כולל אפשרויות תרופתיות  ולא תרופתיות.
מסקנות המחקר שלאנשים עם ADHD יש קשיים להבחין בגירויים המשתנים זה מזה למשך מספר אלפיות השנייה בלבד, והם משתנים יותר בהערכות הזמן שלהם של מספר שניות ללא קשר לפרדיגמה שנבדקה, אשר עשויה להיות ששניהם מונעים על ידי רמות הערנות הנמוכות שלהם. בנוסף, נתוני המחקר מצביעים על כך שחסרים בהערכת זמן ובדיוק ייצור הזמן עשויים להיגרם בעיקר משעון פנימי מואץ, וטוענים שמנגנוני מוטיבציה ומעכבים בנוסף עשויים להסביר את אובדן הדיוק במרווחי זמן ארוכים במשימת שעתוק הזמן .
הערכות זמן מטושטשות יותר הנגרמות על ידי ירידה ברמות הערנות, יחד עם שעון פנימי מהיר יותר (כפי שמצוין על ידי תהליכי ספירה פנימית מהירים יותר), עשויות להוות מנגנון תזמון ליבה לקוי המשותף לכל פרדיגמות התזמון, כאשר חסרים בקשב מתמשך רלוונטיים יותר לזמן הזה. פרדיגמת ייצור (למשל, במונחים של שיבושים בספירה על ידי אובדן קו המחשבה) וסלידה ועיכוב מהשהייה רלוונטיים יותר עבור פרדיגמת שעתוק הזמן (כלומר, במונחים של רצון עז לברוח מעיכוב הגלום במשימה, שהיא נתפס כמבחיל).
לממצאי המחקר יש השלכות קליניות אפשריות, אם כי כיום אינן ישימות ישירות לפרקטיקה הקלינית. מכיוון שתזמון הוצע כמסלול נוירופסיכולוגי עצמאי ל-ADHD, יש לשקול משימות תזמון בהערכה הקלינית של ADHD כדי לאפיין טוב יותר את הפרופיל הקליני של המטופל. מדד של תפיסת זמן צריך לעמוד בקריטריונים של עקביות פנימית גבוהה, כלומר, עליו למדוד מבנה בסיס הומוגני, וצריך להיות בעל אמינות גבוהה של בדיקה חוזרת, כלומר המדידות צריכות להיות יציבות לאורך זמן כדי לאפשר הערכות המשך. מחקר שנערך לאחרונה זיהה כיצד צריך להיראות מדד התזמון האידיאלי מבחינת מהימנות. במחקר זה, פרדיגמת הערכת הזמן הייתה הפרדיגמה החזקה ביותר במונחים של עקביות פנימית ואמינות בדיקה חוזרת, בעוד שהפרדיגמות האחרות הראו עקביות פנימית ירודה (רפרודוקציה בזמן) או מהימנות ירודה של בדיקה חוזרת (הבחנה בזמן). עקביות פנימית ירודה של פרדיגמת שעתוק הזמן עשויה להיות סיבתית גם להטרוגניות הגדולה בין המחקרים של דיוק הביצועים שנצפתה במטה-אנליזה: בהתאם לאורך מרווחי הזמן הנכללים, אנשים עם הפרעת קשב וריכוז ממעטים או מעריכים יתר על המידה את מרווחי היעד הללו, מה שמצביע על כך. שנמדדים מבנים שונים. יתרה מכך, הוכח שמקדמי דיוק אמינים יותר משגיאות מוחלטות. לפיכך, ציון דיוק הערכת הזמן, המייצג – בו-זמנית – מנגנוני שעון פנימיים מהירים יותר אצל אנשים עם ADHD, צריך להיות הבחירה הראשונה עבור כלי אבחון לפיתוח. עם זאת, חשוב להדגיש שחסרות עדויות לשימוש במדד זה כדי לחזות אבחנה ברמת המטופל הפרטני.
מלבד מהימנות, למדדים קליניים פוטנציאליים צריכים להיות גם תקיפות האבחנה, כלומר, הם צריכים לאפשר הבחנה בין הפרעות קשב וריכוז (ADHD) לבין הפרעות פסיכיאטריות רלוונטיות אחרות כגון דיכאון, הפרעות חרדה והפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD), המאופיינות גם ברמות חריגות של פעילות ותשומת לב. בעוד שאנשים עם הפרעת קשב וריכוז כקבוצה מראים ליקויים בתזמון ניכרים ביחס לבקרות לגבי כל הפרדיגמות הנחקרות כאן, מטופלים עם דיכאון אינם מראים ליקויים במשימות הנוירופסיכולוגיות הללו כלל. יתרה מכך, נמצא כי חולים חרדים מייצרים תת-שכפול מרווחי זמן קצרים במשימת שעתוק הזמן, ואילו הממצאים מצביעים על כך שאנשים עם ADHD מעריכים יתר על המידה את מרווחי הזמן הללו, ונראה כי חוסר ההבחנה בזמן שנמצא בדרך כלל אצל אנשים עם ADHD הוא פחות בולט או אפילו נעדר אצל אנשים עם ASD. ממצאים אלו מצביעים על תוקף אבחנה טוב של משימות תזמון תפיסתיות ביחס ל-ADHD.

לילדים עם אוטיזם (ASD) או הפרעות קשב (ADHD) מסתבר היו יותר ביקורי רופא ובתי חולים לפני גיל שנה, ודפוסי שימוש שלהם בשרותי בריאות הנם ייחודיים

Children with autism, ADHD have more doctor and hospital visits during infancy even before being diagnosed, these babies' health care utilization patterns are distinctive, Matthew M. Engelhard, Duke Uni Medical Center. Journal Scientific Reports, Oct 2020

שימוש במערכת הבריאות לפני גיל שנה בקרב ילדים שאובחנו מאוחר יותר עם ASD או ADHD
Health system utilization before age 1 among children later diagnosed ASD or ADHD

ילדים המאובחנים מאוחר יותר כסובלים מאוטיזם (ASD) או הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) פוקדים רופאים ובתי חולים בתדירות גבוהה יותר בשנה הראשונה לחייהם מאשר ילדים שמאוחר יותר אינם מאובחנים, דבר המצביע על דרך חדשה לזיהוי מוקדם של מצבים רפואיים אלה. המחקר מספק עדויות לכך שקבלת דפוסי ניצול שירותי בריאות בשנה הראשונה של תינוק מתיעוד רפואי אלקטרוני, יכול לשמש כמפת דרכים לאבחון וטיפול בזמן, כדי לשפר את התוצאות הטיפול.
הפרעת ספקטרום אוטיזם (ASD) משפיעה על כ-1.5% מהילדים בארה"ב והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) משפיעה על כ-11%  מהילדים בארה"ב. תסמיני ADHD קיימים גם אצל עד 60% מהילדים הסובלים מ- ASD. האבחונים קשורים לניצול גבוה יותר של שירותי הבריאות, ובהוצאה גדולה למשפחות.
מחקר זה מספק ראיות לכך שילדים המפתחים אוטיזם והפרעות קשב והיפראקטיביות נמצאים בנתיב אחר כבר מההתחלה. ידוע כי לילדים עם אבחנות ASD, ADHD יש יותר אינטראקציות עם מערכת הבריאות לאחר שאובחנו, אבל מחקר זה מצביע על כך שדפוסי ניצול ייחודיים לשרותי בריאות מתחילים בשלב מוקדם בחיי ילדים אלה. זה יכול לספק הזדמנות להתערבות טיפולית  מוקדמת יותר.
ידוע כי ילדים עם ASD ו- ADHD מאובחנים הרבה יותר מאוחר, כך שהם מפסידים את היתרונות המוכחים שיכולים להביא התערבויות מוקדמות, אמרה ג'רלדין דאוסון, מנהלת מרכז דיוק לאוטיזם ופיתוח המוח במכון דיוק למדעי המוח. בשל האינהרנטיות הפלקסיבילית במוח – הנוירו פלסטיות שלו – גילוי מוקדם והתערבות הם קריטיים לשיפור התוצאות ב- ASD, במיוחד מבחינת השפה והמיומנויות החברתיות.
אנגלהרד ועמיתיו, השתמשו בנתונים של 10 שנים שנאספו מרשומות הבריאות האלקטרוניות של כמעט 30,000 מטופלים, בעיקר במערכת הבריאות של אוניברסיטת דיוק, שהיו להם לפחות שני ביקורים לפני גיל שנה. החולים בקבוצת המחקר כמי שאובחנו מאוחר יותר עם ASD, ADHD, בשני מצבים רפואיים אלה או ללא אבחנה. החוקרים ניתחו לאחר מכן את רישומי השנה הראשונה לאשפוזים, פעולות רפואיות, ביקורי מחלקות מיון דחופות, ופגישות קליניות אמבולטוריות.
עבור הילדים שהתגלו מאוחר יותר באחת מהאבחנות אלה או בשתיהן (ASD, ADHD), לאחר הלידות שלהם נטו לאשפוזים ארוכים יותר בהשוואה לילדים ללא ההפרעות הנ"ל. לילדים שאובחנו מאוחר יותר עם ASD נעשו מספר פרוצדורות גבוהות יותר, כולל אינטובציה וונטילציה, וביקורים אמבולטוריים מיוחדים יותר של טיפול רפואי כמו פיזיותרפיה ורפואת עיניים. לילדים שהתגלו מאוחר יותר עם ADHD נעשו יותר פרוצדורות, ביחוד כולל עירויי דם, כמו גם יותר אשפוזים בבתי חולים וביקורים נוספים במחלקה למיון.
מחקרים מראים שטיפולים להפרעות אלה (ASD, ADHD) פועלים בצורה הטובה ביותר כאשר הם מתחילים מוקדם בחיי הילד. ההבנה שיש אותות/סימנים זמינים בתיעוד הבריאות האלקטרוני של הילד יכולה לעזור להוביל לטיפולים מוקדמים וממוקדים יותר. החוקרים מצפים שבסופו של דבר ניתן לשלב את דפוסי השימוש בשרותי רפואה המוקדמים הללו עם מקורות נתונים אחרים כדי לבנות כלי מעקב אוטומטיים שיעזרו להורים ולרופאי ילדים לזהות אילו ילדים ייהנו הכי הרבה מהערכה וטיפול מוקדמים.
החוקרים מסרו שהם מתכננים לערוך ניתוחים נוספים כדי לחקור בצורה מלאה יותר אילו דאגות בריאותיות ספציפיות הובילו לביקורים נוספים אצל רופא בקהילה ובבית-חולים. רוצים לפרש את ההבנות הללו בפירוט רב יותר ולזהות אותן בהקדם האפשרי כדי לוודא שלילדים תהיה גישה למשאבים הדרושים להם, מוקדם ככל האפשר.

הערותיי: אם אכן זה כך, מחקר זה מעשי מאד חשוב קליני ופורץ דרך בתחומו, שניתן לנצלו לשימוש קליני ביחוד כאשר יש ברשותנו זמינות למידע הרפואי הכולל בעידן המחשוב הרפואי. ואם אכן בעזרת המידע הרפואי המצטבר עד גיל שנה ניתן לצפות לעתיד, אזי רצוי בשלב מוקדם לבדוק קלינית ילדים אלה ולטפל בהם מוקדם ככל האפשר.

תרופות בשימוש בתחלואות נלוות בבני נוער הסובלים מהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD)

Medication Use in the management of comorbidities among Individuals with Autism Spectrum Disorder From a Large Nationwide Insurance Database, Aliya G. Feroe, JAMA pediatrics June 7, 2021

שאלת המחקר: כיצד משתמשים בשנים האחרונות הרופאים האמריקאים בתרופות השונות לניהול סימפטומים ותחלואה נלווית של הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD)?
ממצאי המחקר הזה מבוסס על אוכלוסייה של 26,722 בני נוער עם ASD בארה"ב שהעריך בדיעבד את התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לטיפול בסימפטומים ובמחלות נלוות במהלך 6 שנים. סוג התרופות ותדירותן השתנו במידה ניכרת, בהתאם לתחלואה הנלווית שאובחנה, ושיטת התרופות האישיים השתנו לעתים קרובות בתוך סוגי התרופה לאורך זמן.
המשמעות היא שילדים רבים עם ASD עוברים טיפול במגוון רחב של תרופות על בסיס ניסוי, וכתוצאה מכך משתנים בתכיפות סוגי התרופות לאורך הזמן כשרופאים מנסים לנהל סימפטומים ותחלואה נלוות.

חשיבות המחקר למרות שאין טיפול תרופתי ספציפי להפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) עצמו, טיפולים התנהגותיים ותרופתיים שימשו להתמודדות עם הסימפטומים והתחלואה הנלווית. הבנה טובה יותר של התרופות המשמשות לניהול מצבים נלווים באוכלוסייה ההולכת וגדלה היא קריטית; עם זאת, רוב המחקרים הקודמים היו מוגבלים בגודל, משך הזמן והיעדר ייצוג רחב. במחקר זה השתמשו במאגר מידע ייצוג ארצי כדי לחשוף מגמות בשכיחות של מצבים משותפים ושימוש בתרופות בניהול סימפטומים ותחלואה נלווית לאורך זמן בקרב אנשים בארה"ב עם ASD.

תוצאות המחקר בקרב 72,226 ילדים עם ASD שנכללו בניתוח (77.7% גברים; גיל [SD] ממוצע, 14.45 [9.40] שנים), פוליפארמצי ( polypharmacy ) הייתה שכיחה, שנעה בין 28.6% ל -31.5%. המרשמים של בני נוער השתנו לעתים קרובות בתוך קבוצת סוג התרופה, ולא בין הסוגים. תדירות המרשם של תרופה ספציפית השתנתה במידה ניכרת, בהתאם לאבחנה המתקיימת ובמקביל של תחלואה נלווית נתונה. מתוך 24 התרופות שנבדקו, 15 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% למצבי הפרעת מצב רוח; ו -11 תרופות היו קשורות בשכיחות של 15% להפרעת קשב וריכוז (ADHD); עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, שתי התחלואות השכיחות ביותר היו שילוב של ADHD (11.6%-17.8%) והפרעת חרדה (13.1%-30.1%).

היסטוריה רפואית של ASD
בשנת 2016, כ -1.9% (1 מכל 54) מילדי ארה"ב בגיל 8, אובחנו כסובלים מהפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD), והשכיחות עלתה מאז. צמיחה זו עוררה מאמצים רחבים יותר להבין לא רק את שכיחות המחלה, אלא גם את תחלואה נלווית וטיפולים תרופתיים תואמים. ניהול ASD התמקד בעיקר בהתערבויות התנהגותיות וחינוכיות, המטפלות בחסרונות ליבה בתקשורת החברתית ובדפוסי התנהגות החוזרים על עצמם. למרות שהתערבות תרופתית אינה מיועדת לביטול נכות הקשורה ל- ASD, תרופות יכולות לטפל בסימפטומים של ASD ומצבים המתרחשים במקביל, כולל מוגבלות שכלית, עיכובים בשפה, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), חרדה, דיכאון, עצבנות, עצבנות, התנהגות מתריסה והפרעות שינה. לפחות 83% מהילדים והמתבגרים הסובלים מ- ASD בארה"ב סובלים לפחות מהפרעה התפתחותית אחת, ו -70% מראים מצב פסיכיאטרי משותף.
בסיכום, תרופות פרמקולוגיות המשמשות לטיפול בחולים עם ASD מתחלקות ל-3 קטגוריות רחבות, שכל אחת מהן מבוססת על סימפטומים ממוקדים: (1) חרדה ורוגז; (2) היפראקטיביות, אימפולסיביות והפרעות קשב וריכוז; (3) הפרעות במצב הרוח וחרדה, כולל הפרעת דיכאון מג'ורי והפרעה אובססיבית-כפייתית.

התרופות העיקריות לטיפול
בהפרעת אוטיזם (ASD) והפרעות קשב (ADHD) הן ביחוד  מקבוצת הסטימולנטים, אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות מייצבי מצב רוח, בנזודיאזפינים, אנטי חרדות והיפנוטיות. שיעורי המרשם של תרופות אלו לחולים עם ASD לא נקבעו בבירור . מחקרים מסוימים העריכו כי 30% עד 50% מהחולים עם ASD טופלו בתרופה אחת לפחות. עם זאת, הערכות אלה עשויות להיות לא אמינות מכיוון שהן נגזרו ממחקרים שתלויים בעיקר בסקרי מטופלים; לא שוכפלו לאחר שינויים בקריטריונים לאבחון ASD; ו/או לפני הקמת חוק טיפול במחירים נוחים ושינויים משמעותיים אחרים בכיסוי תרופות מרשם. שיעור המרשמים של ממריצים לטיפול ב- ADHD ו- ASD עלה פי 5 מ-1990 עד 2001

רופאים המטפלים בחולים עם ASD
מתמודדים עם אתגרים של ניהול המחלה העיקרית, כמו גם מצבים רפואיים משותפים, ותיאום עם אנשי מקצוע בתחום החינוך והחברה לספק טיפול הוליסטי. יתר על כן, עיסוק בקבלת החלטות משותפת עם מטופלים ומשפחות לסוג הטיפול  הרפואי ולתמיכה בהם לאורך זמן, יוצר לחצים נוספים לרופאי הטיפול הראשוני. עבודות אחרונות תיארו הפחתה בחשיבות אבחנתית, לפיה הרופאים משלבים בין תכונות ASD של חולים לסימנים של תחלואה נלווית, ולהיפך. התנהגות כזו יכולה להשפיע על סוגי טיפול תרופתי מורכבים לניהול מצבים אלה. משערים כי הקשיים בניהול הולם של הסימפטומים של ASD תורמים לשונות רבה בשימוש בטיפול תרופתי, אפילו עבור חולים שאובחנו עם מצבים משותפים.
מחקרים קודמים על מצבים משותפים ושימוש בתרופות פסיכוטרופיות באנשים עם ASD, אם כי אינפורמטיביים, הוגבלו לאוכלוסיות מחקר אזוריות קטנות יותר. מטרת המחקר הייתה להעריך את עקביות מרשמי התרופות לסימפטומים ולמחלות נלוות הקשורות ל- ASD תוך שימוש בנתוני תביעות ביטוח בארה"ב ולקבוע את היקף האמיתי של הנטל המשני של המחלה ולזהות דפוסים בטיפול תרופתי שיכולים ליידע ​​על טיפול קליני.
מגמות בשימוש בתרופות
בכל שנה נתונה מרבית האנשים קבלו רק אחת מהתרופות שהוערכו במחקר הנוכחי (40.6%), ומספרם יורד שקיבל מרשם של 2 (29.1%), 3 (16.9%), 4 (7.9%) , או 5 (3.4%) תרופות המחקר פוליפארמיה (≥3 תרופות בו זמנית) נע בין 28.6% ל -31.5%.
עבור ילדים שנרשמו לאורך כל תקופת המחקר בת 6 שנים, סוג תרופה בודדת הראו שינוי  תכופות מדי שנה. לילדים  נרשמו תרופות מאותה סוג תרופות (למשל, פלוקסטין הידרוכלוריד לאסציטלופראם אוקסלט) ולאחר מכן עברו לסוגי תרופות אחרים (למשל, מפלוקסטין לאריפיפראזול) או שהופסקו כל התרופות. למרות שונות באנשים הספציפיים שהשתמשו בתרופה מסוימת בכל עת, המספר הכולל של ילדים שקבלו תרופה במחקר זה במהלך שנה נתונה נשאר עקבי יחסית. לדוגמה, המספר הכולל של אלה שקבלו מתילפנידאט עבר מ-832 בשנת 2014, ל-850 בשנת 2015, 899 בשנת 2016, 863 בשנת 2017, ו-838 בשנת 2018. בסך הכל, מספר אלה שקיבלו מתילפנידאט השתנה ב- 0.7% בלבד.
ניתוח תחלואה נלווית והטיפול בהן
בכל קבוצות התרופות השכיחות של הפרעות המופיעות במקביל נעה מאוד, בהתאם לסוג ההפרעה ולתרופות שנקבעו . אצל 2.1% מהאנשים שקיבלו guanfacine, למשל, היה פרק של הפרעה דיכאונית חמורה, ואילו אותו הדבר נכון לגבי 26.4% מהאנשים שקיבלו בופרופיון הידרוכלוריד. באופן דומה, שכיחות הפרעת החרדה נעה בין 6.2% (מאלה שקבלו סודיום divalproex) ל-35.2% (מאלה שקיבלו fluoxetine). הסוג המשולב של הפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות הופיע אצל 4.9% מהאנשים עם ASD שטופלו ב- alprazolam עד ל-56.4% שקיבלו dexmethylphenidate hydrochloride. לבסוף, אפילפסיה אובחנה ב-1.1% מאלה שקיבלו אססיטלופרם וב-31.8% שטופלו באוקקרבזפין.
נראה כי מצבים מסוימים המתרחשים במקביל קשורים להרבה מהתרופות שנבדקו במחקר זה. ב-15 מתוך 24 קבוצות תרופות שנבדקו במחקר זה, ל-15% או יותר מהאנשים בקבוצה הייתה הפרעת חרדה לא מוגדרת, נוירוזה של חרדה או הפרעת דיכאון מג'ורי. ב -11 מתוך 24 קבוצות תרופות, ל-15% או יותר מהאנשים הייתה סוג של הפרעת קשב וריכוז (היפראקטיבי, לא קשוב ו/או משולב).
עבור מטופלים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות, תחלואה נלווית נפוצה כללה הפרעות קשב וריכוז מסוג ADHD המשולבות. הפרעות קשב וריכוז מהסוג המשולב היו קשורות ל-17.2% מאלה שלקחו aripiprazole; 17.8% מאלו שנטלו quetiapine ו-11.6% מאלה שלקחו risperidone. הפרעת חרדה הייתה קשורה ל-16.1% מאלה שלקחו aripiprazole;   30.1% מאלה שנטלו quetiapine; ו-13.1% מאלה שלקחו risperidone.
עבור מטופלים הנוטלים ממריצים (סטימולנטים), שכיחות הפרעת קשב וריכוז (ADHD) השתנתה מאוד לפי תרופות וסיווג ADHD. סוג ADHD משולב נקשר לאלה הנוטלים את התרופות הבאות להפרעת קשב וריכוז: אמפטמין (52.2%), אטמוקסטין הידרוכלוריד (43.8%), דקסמתילפנידאט (56.4%), דקסטרואמפטמין (48.0%), ליסדקסאמפטמין דימסילאט (49.1%) ומתילפנידאט (52.9%) ).
להפרעת קשב מסוג ADD קשורה בשיעור גבוה של מטופלים הנוטלים: אמפטמין (43.3%), אטמוקסטין (42.3%), דקסמתילפנידאט (43.1%), דקסטרואמפטמין (40.0%), ליסדקסאמפטמין (45.6%) ומתילפנידאט (44.1%).
לשם השוואה, ADHD מסוג היפראקטיבי, היה קשור לממדים הבאים של אנשים הנוטלים תרופות ל- ADHD: אמפטמין (31.8%), אטמוקסטין (27.7%), דקסמתילפנידאט (34.0%), דקסטרואמפטמין (36.0%), ליסדקסאמפטמין (32.6%) ומתילפנידאט (33.7%).

לסיכום, מסקנות ורלוונטיות מחקר זה הוכיח שונות ניכרת בשימוש בתרופות מרשם על ידי רופאים אמריקאים לניהול סימפטומים ומחלות נלוות הקשורות ל- ASD. ממצאים אלה תומכים בחשיבותו של מעקב מוקדם ומתמשך אחר מטופלים עם ASD ומצבים רפואיים משותפים ומציגים לרופאים תובנה לגבי הטיפולים הממוקדים הנפוצים ביותר לניהול מצבים המתרחשים במקביל. מחקר ומאמצי מדיניות עתידיים הם קריטיים להערכת המידה שבה ניהול תרופתי של תחלואה נלווית משפיע על איכות החיים והתפקוד של חולים עם ASD תוך המשך ייעול ההנחיות הקליניות, על מנת להבטיח טיפול יעיל לאוכלוסייה ההולכת וגדלה.

מקרים משותפים של ADHD ו-SUD בנוער עם ASD בעלי יכולות אינטלקטואלית: מניעה וטיפול

CO-OCCURRENCE OF ADHD AND SUBSTANCE USE DISORDER WITH ASD IN INTELLECTUALLY CAPABLE INDIVIDUALS: PREVALENCE, PRESENTATION, AND MANAGEMENT Gagan Joshi MD, JAACAP , 2019-10-01, Vo 58

קיימת שכיחות לא מעטה של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) משותפת להפרעת שימוש בחומרים ממכרים (SUD) ועם הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). וישנו סיכון ל-SUD בקרב אנשים עם ASD. ישנן נתונים וראיות על הנטל, והימשכות והקשר הקליני של תכונות ASD אצל נוער עם ADHD. ותגובת טיפול אנטי ADHD טובה בקרב אנשים עם ASD. לפיכך יש לקחת בחשבון את העומס הפוגע וההתמדה של תכונות ASD המשותפות אצל אינדיבידואלים הסובלים מ- ADHD, כמו כן, לקחת בחשבון גם את הסיכון ל-SUD אצל אינדיבידואלים עם ASD. ולדעת על הטיפולים הפסיכו-פרמקולוגיים הקיימים לטיפול ב- ADHD בקרב אנשים עם ASD.
הנושאים הבאים הרלוונטיים לדיון בשילוב של ADHD ו- SUD עם ASD בקרב אנשים בעלי יכולות אינטלקטואלית הובאו: 1) בסקירת החזוי של תכונות אוטיסטיות בקרב נוער עם ADHD, במחקר מעקב אורכי מבוקר של 10 שנים שבוצע ע"י ג'וזף בידרמן; 2) הפרמקותראפיה של ADHD בקרב נוער בעל יכולת אינטלקטואלית עם ASD בסקירת הספרות ע"י טימותי וילנס; 3) ניסוי פרוספקטיבי ע"י גון ג'ושי על מתילפנידאט נוזלי ממושך לטיפול ב- ADHD בקרב בוגרים בעלי יכולת אינטלקטואלית עם ASD;
4) סיכון להפרעות בשימוש בחומרים ממכרים בקרב אינדיבידואלים עם ASD ע"י אמי Yule
תמצית תוצאות המחקרים הנ"ל הראו:
א) שילוב הפרעות הדדיים הובילו לעלייה בתחלואה ולחוסר תפקוד בקרב נוער שאובחנו קלינית.
ב) נוכחות תכונות אוטיזם (ASD) בנוער עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ניבאה תוצאות  ליתר נפגעות ועלייה בפסיכופתולוגיה, בהשוואה לבני נוער אחרים עם ADHD ובנוער ללא ADHD.
ג) באופן דומה, בדרך כלל ASD עם הפרעה נלוות של ADHD היה קשור לתוצאות טיפול גרועות יותר, כפי שהראה האינדקס על  שיעורי התגובה במחקרים מבוקרים של תרופות אנטי ADHD.
ד) עם זאת, ניסוי פתוח בן 6 שבועות של מתילפנידאט אצל בוגרים עם ADHD היה נסבל היטב וקשור לשיפור משמעותי בחומרת הסימפטומים של ADHD.
ה) בניגוד לבני נוער עם ADHD, אינדיבידואלים עם ASD היו בסיכון נמוך יותר לפתח הפרעת SUD והיו בממוצע בוגרים יותר מאנשים עם ADHD, כמו גם טיפוסי לאינדיבידואלים שהם פיתחו הפרעת SUD.

הערותיי: מזה למעלה מעשור שאני מדגיש שוב ושוב לאור ניסיוני הקליני עם אלפי ילדים, כי יש קשרים הדדיים של כ- 80% בסימפטומים בין הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעה בקשת אוטיזם (ASD) עם יכולות אינטליגנציה טובות, אוטיזם נפרדת אשר נבדלת בתסמיניה מהפרעת קשב זה כאשר בכ- 20% מהמקרים האוטיזם הוא קשה עם קשיי דיבור רציניים, קשרי עיין ותקשורת חמורים וביחוד לוקים במנת משכל נמוכה, אלה נזקקים למסגרת חינוך מיוחדת. טעות קלינית נפוצה שנותנים אבחנת ASD כאשר יש סימפטומים קלים כמו פעולות חזרתיות, קשיים חברתיים וכדומה, בעוד האבחנה המתאימה יותר היא ADHD. זאת יש לדעת שגם בילד עם ADHD יכולים להיות סימפטומים מסויימים של ASD וזה עדיין לא מכליל אותו בהגדרת ASD, והטיפול התרופתי לרוב זהה עם סטימולנטים. מאידך, ישנם סימפטומים בולטים של קשיים בבעיות התנהגותיות ב- ADHD ו- ASD המצריכות טיפול תרופתי ספציפי זהה.

ניתוח בעיות שינה בילדים גיל 2-17 שנה עם ADHD-COMBINED, ADHD-INATTENTIVE או ASD

CROSS-SECTIONAL AGE ANALYSIS OF SLEEP PROBLEMS IN 2- TO 17-YEAR-OLD CHILDREN WITH ADHD-COMBINED, ADHD-INATTENTIVE, OR ASD, Susan Mayes Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2019-10-01, Vol 58

בעיות שינה שכיחות בהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD ) ובהפרעת קשב והיפראקטיביות משולבת(C -ADHD ),  אך אף מחקר לא השווה את התדירות וסוג בעיות השינה כפונקציה של הגיל בילדים בגיל שנתיים עד שבע עשרה שנים (2-17)  עם ASD, ADHD-Combined, I-ADHD . מחקר זה קבע את שכיחות עשר בעיות שינה בגילאים רציפים; נבדק מתי צפויים להופיע בעיות שינה ספציפיות, להגיע לשיא, לירידה, או להישאר יציבות; והושוו דפוסים הקשורים לגיל בין שלושת קבוצות האבחון.

המשתתפים כללו 2456 ילדים שאובחנו בקפדנות עם ASD, ADHD-C או ADHD-I. אימהות דירגו את ילדיהן מ"לא בכלל "ל"בעיה לעיתים קרובות מאוד" בעשרה פריטי שינה בסולם התנהגות ילדים (קושי להירדם, חסרי מנוחה במהלך שינה, מתעורר במהלך שנת הלילה, חלומות בהלות, מדבר/הולך בשינה, מרטיבים במיטה, מתעורר מוקדם, ישן פחות מהרגיל, ישן יותר מהרגיל, וישנוניות ביום). אנליזה וקורלציות חלקיות (בקרה על מצב התרופות) קבעו את ההבדלים בבעיות שינה בין האבחנות קבוצות גיל (2–5, 6–8, 9–12 ו- 13–17 שנים) והקשר הליניארי בין הגיל לבעיות שינה. תרשים אחוזי תדירות לפי חומרה עבור 10 בעיות השינה על פי כל גיל וקבוצת האבחון.

תוצאות המחקר הראו כי לילדים עם ASD היו יותר בעיות שינה מאשר ילדים עם ADHD-C, אשר היו להם יותר בעיות שינה מאשר ילדים עם ADHD-I. בעיות שינה ליליות היו לעתים קרובות יותר חמורות ב-ASD ו- ADHD-C, והן היו קלות ב ADHD-I. הבעיות השכיחות ביותר היו קשיים בהירדמות, חוסר מנוחה במהלך השינה, והתעוררות במהלך הלילה. כל 7 בעיות השינה בלילה היו בקורלציה שלילית עם הגיל ב-ASD וב- ADHD-C, והרוב היו ב ADHD-I. שינה יותר מהרגיל וישנוניות בשעות היום נמצאו בקורלציה חיובית עם הגיל בכל הקבוצות (המתבגרים היו הרדומים ביותר) והיו מתואמים חזק זה עם זה (ילדים שישנו יותר בלילה היו ישנוניים יותר במהלך היום).

הערותיי: מחקר מקיף וענייני על בעיות שינה על צורותיהן השונות, אשר שכיחות מאד בהפרעות קשב והיפראקטיביות על סוגיהן (ADHD) ובהפרעות בספקטרום האוטיזם (ASD). לפיכך כל העוסקים בתחום רופאים ומטפלים למיניהם אמורים לקחת זאת בחשבון ולהתאים להן התערבויות טיפוליות, בהתאמה אישית לכל ילד/ה ונער/ה, כדי למנוע את החמרת ההפרעות הבסיסיות שלהם/ן.
מסקנות המחקר הוכיחו כי למרות שבעיות שינה ליליות נטו לרדת עם הגיל, הקורלציות היו קטנות. קושי להירדם (לפחות לפעמים) היווה בעיה עבור יותר ממחצית המתבגרים הסובלים מ- ASD, ADHD-C, ADHD-I , וההתעוררות במהלך לילה היתה בעיה עבור כמעט מחצית מהסובלים מ-ASD ו ADHD-C. לאור זה, סביר להניח כי בעיות שינה לא ייפתרו עם הגיל עבור רוב בני הנוער, יש צורך בהתערבויות מותאמות להתמודדות עם קשיי השינה ולהגבלת ההשפעות השליליות הפוטנציאליות שלהם.

תמצית התמונה על האתיקה בחיזוי הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך

Abstract Image the Ethics of Predicting Autism Spectrum Disorder in Infancy. Katherine E. MacDuffie, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Vol. 60, November 05, 2020

בסקירה זו, המחברים בוחנים ראיות מתכנסות המצביעות על כך ששינויים מוחיים קודמים לשינויים בהתנהגות אצל ילדים עם הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD). עבודה זו הובילה לגילוי של סמנים ביולוגיים פוטנציאליים של סיכון פרה-סימפטומטי או סמנים המבשרים מחלה, אשר עשויים לשמש לזיהוי מדויק של ילדים בסיכון גבוה במיוחד במהלך השנה הראשונה לחיים. ממצאים כאלה מעלים את האפשרות להתערבות לפני גיבוש מאפייניי הליבה האוטיסטיות ובמהלך תקופה של פלסטיות עצבית ניכרת. בעוד שדרכי מחקר אלו מצביעות על פוטנציאל חזק ליישום קליני בסופו של דבר, המחברים מציינים כי הם מעלים גם שאלות חדשות בנוגע לתוכן, למינון ולתזמון ההתערבות, כמו גם לשיקולים אתיים, משפטיים וחברתיים הנוגעים לזיהוי וטיפול פרה-סימפטומטיים.

הערתי לסיכום, בסקירה זו מתוארת בתמצית בעיות האתיקה בחיזוי הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך. זאת, לתשומת לב כל המטפלים, כי ישנן שאלות מטרידות שמתעוררות בנוגע לתוכן, מינון ותזמון התערבויות, כמו גם שיקולים אתיים, משפטיים וחברתיים, הנוגעים לזיהוי, אבחון וטיפול מוקדם בהפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD) בגיל הרך. לפיכך נדרשת זהירות מרבית.

האם מנת משכל וסימפטומים של אוטיזם משתנים עם הגיל, ואם כן כיצד?

מסלולי הסימפטומים שלאוטיזם, ויכולת קוגניטיבית באוטיזם מילדות לחיי מבוגר

Trajectories in Symptoms of Autism and Cognitive Ability in Autism from Childhood to Adult Life: Findings from a Longitudinal Epidemiological Cohort. Emily Simonoff MD Article in Press, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2020

במחקר חדש זה, בפעם הראשונה שהוקרים משתמשים בקוהורט אוטיזם אורכי בסיס אוכלוסייה, כדי לתאר את מסלולי הסימפטומים והיכולות הקוגניטיביים באוטיזם מילדות ועד בוגרים, כדי לזהות תכונות המנבאות
את רמת התפקוד ושינוי התפתחות הסימפטומים עם העלייה בגיל.
שיטות מודלים של עקומות גדילה סמויות הותאמו לנתונים מקבוצת הפרויקט עם צרכים מיוחדים ואוטיזם בשלוש נקודות זמן בגילאים: 12, 16 ו- 23  שנים. מדדי התוצאות היו על מנת משכל (IQ) ועל הסימפטומים באוטיזם, אשר דווחו על ידי ההורים. מתוך 158 המשתתפים עם הפרעה בספקטרום האוטיזם בגיל שנה 12, 126 (80%) הוערכו מחדש לאחר 23 שנים. מאפיינים הקשרים  של הילד, המשפחה שהושגו בגיל 12 ניבאו ליירט את מסלולי הסימפטומים ואת שיפועם.

תוצאות שני המסלולים של סימפטומים וקוגניציה הראו שונות ניכרת. מנת המשכל עלתה משמעותית בממוצע של 7.48 נקודות בין גיל 12 שנה לגיל 23 שנה, בעוד שתסמיני האוטיזם נותרו ללא שינוי. בניתוח רב-משתני, חיזוי בקנה מידה מלא של מנת משכל נחזה לפי רמת השפה הראשונית וסוג בית הספר (רגיל כללי / ספציפי). משתתפים עם היסטוריה של רגרסיה ברכישת השפה המוקדמת הראו רווח גדול יותר של מנת המשכל. תסמיני אוטיזם ניבאו על ידי ציונים של תקשורת חברתית, בעיות רגשיות והתנהגותיות. המשתתפים שלמדו בבתי ספר רגילים הראו משמעותית פחות סימפטומים של הפרעה בספקטרום האוטיזם בגיל 23 , מאשר אלו שבמסגרות לימודים ספציפיות.

הממצאים של השפעות בית הספר על תסמיני אוטיזם דורש מחקר נוסף בקבוצות אחרות ובהגדרות לפני שנפסוק השלכות כלשהן על מנגנונים או מדיניות.
לא נמצא קשר בין רמת השפה להשפעה על תסמיני האוטיזם, למרות שונות רבה ביכולת השפה. 36 מחקרים הדגישו את החשיבות של רכישת שפה מוקדמת. הסבר אפשרי לממצא השלילי במחקר זה הוא שנמדדה שפה בגיל בוגר יותר ממחקרים אחרים ומציע כי יכולת השפה עשויה להפעיל את השפעתה על התוצאה מוקדם הרבה יותר בהתפתחות.
במחקר זה לא מצאו שום עדות להשפעה של המשתנים המשפחתיים, כולל בעיות נפשיות מצד האם, רמת החינוך של ההורים וקיפוח סביבתי. עם זאת, גורמים שנמדדים באופן מדויק יותר או פרוקסימלי יותר, כמו איכות יחסי הורים וילדים, הראו חיזוי אורכי להפחתת תסמיני האוטיזם והתנהגויות קלוקלות, אם כי באופן לא עקבי. נדרש מחקר נוסף.

לסיכום, מסקנת המחקר מצביעה על המשך תוספות קוגניטיביות עבור אנשים רבים עם אוטיזם במהלך תקופת ההתבגרות, אך חוסר שיפור בסימפטומים של אוטיזם. המשמעות היא שמנת משכל (IQ) עולה מילדות מאוחרת לחיים בוגרים, מצביע על התפתחות מתמשכת בעשור השני לחיים ועל חשיבות המחקר העתידי לזיהוי חוויות והתערבויות המקדמות התפתחות קוגניטיבית אצל ילדים עם אוטיזם. בפרט, התפקיד של חוויות חינוכיות וחברתיות, הן להתפתחות קוגניטיבית והן חברתית, בגיל ההתבגרות ובחיים הבוגרים. זקוקים למחקר נוסף בכדי לשפר את הבנתנו כיצד לתמוך בצורה הטובה ביותר באנשים עם אוטיזם למשך כל החיים.

האם יש קשר בין אינטליגנציה של אב לאוטיזם בצאצא?

הקשר בין מנת משכל אבהית להפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD) והפרעות הנלוות לה בצאצא: מחקר קבוצות מבוסס אוכלוסייה

The Association of Paternal IQ With Autism Spectrum Disorders and Its Commodities: A Population-Based Cohort Study, Renee M. Gardner, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 01. 03. 2020

תיאורי מקרים מקוריים של אוטיזם ציינו כי הורים לילדים עם הפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD) נטו להיות משכילים ואינטליגנטים מאוד, אפיונים שפורסמו פומבית. מחקרים גנטיים אחרונים מצביעים על כך שהסיכון להפרעות בספקטרום האוטיזם (ASD) קשור לאינטליגנציה גבוהה. במחקר הנוכחי בחנו את הקשר בין אינטליגנציה אבהית ל-ASD, תוך לקיחה בחשבון למוגבלות שכלית (ID) ולהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). תכנון המחקר מבוסס קבוצות רישום הכולל 360,151 יחידים עם אבות שהתגייסו לצבא השבדי, תושבי שטוקהולם בשוודיה, שנולדו בשנים 1984-2008, והמעקב נמשך עד 31 בדצמבר 2011, לאבחון ASD, ADHD ו/או ID (מוגבלות שכלית). הסיכון להפרעות נוירו-התפתחות יחסית למנת המשכל ( IQ ) האבהית (המדורג בסולם של 9 נקודות) הוערך באמצעות ציון של 5 (אינטליגנציה ממוצעת) כרפרנט במודלים המייחסים לקשרים בלתי לינאריים פוטנציאליים של אחים.
תוצאות המחקר הראו קשר בין מנת משכל אבהית גבוהה לבין סיכון בצאצאים לאוטיזם(ASD) ללא קשר למוגבלות שכלית (ID) ולהפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD)  במודלים המותאמים למאפיינים אישיים ומשפחתיים , קשר שנראה מונע ברובו על ידי תוצאת IQ של האבות בחלק ההבנה הטכני של הבדיקה ( מנת משכל טכני בציון 9). לעומת זאת, מנת משכל אבהית נמוכה הייתה קשורה ל- ASD + ID  ו- ASD + ADHD ; מנת משכל אבהית נמוכה הייתה קשורה באופן חזק למוגבלות שכלית (ID) וקיימת גם עבור הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) ללא נלוות של ASD או ID.
משמע, קשר בין מנת משכל (IQ) אבהית לסיכון של הופעת הפרעות בספקטרום האוטיזם  ASD אצל הצאצאים היה לא מונוטוניק ומשתנה על ידי נוכחות של הפרעות נלוות יחדיו, ככל הנראה משקף את המגוון הפנוטיפיק בקרב היחידים שנפגעו.
מחקר קבוצות זה המבוסס אוכלוסייה מנתונים של יותר מ- 300,000 אינדיבידואלים שאבותיהם היו נתונים לבדיקות קוגניטיביות סטנדרטיות כחלק מהגיוס לצבא השבדי. נשקלו תוצאות של ASD, ADHD, ו-ID בקרב אנשים אלה.
באמצעות אבות עם ציון מנת משכל ממוצעת כרפרנט, נראה קשר מתון בין ציוני מנת משכל גבוהה אבהית לבין סיכון ל- ASD בצאצאים ללא הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) או מוגבלות שכלית (ID). כאשר נבדקו הביצועים האבהיים במבחני המשנה האינדיבידואליים שלפני הגיוס, הקשר של ASD עם מנת משכל אבהית גבוהה היה ברור רק בקשר לבדיקת ההיגיון הטכני. לעומת זאת, ציוני IQ נמוכים של אבות היו קשורים מאוד לסיכון של מוגבלות שכלית (ID) (ללא ASD או ADHD) והיו קשורים באופן מתון לסיכון להפרעות קשב והיפראקטיביות (ללא ASD או ID). כאשר הייתה מוגבלות שכלית או הפרעות קשב נלוות עם ASD, דפוסי האסוציאציות עם מנת משכל אבהית נמוכה נחלשו בהשוואה לתוצאות אלה ללא ASD. דפוסי השיוך השתנו עם מינו של האדם וכתוצאה מחומרת מוגבלות שכלית (ID).
תגובתי: איני מתרשם במיוחד מתוצאות המחקר עם הפרוט במצבים שונים של הורים להתפתחות ID, ADHD ,ASD . לאור ניסיוני הקליני כפי שאני טוען מזה שנים רבות שהקליניקה מוכיחה חד-משמעית שהפרעות בספקטרום האוטיזם (ASD), הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) ומוגבלות שכלית (ID) וגם לקויות למידה (LD) הן כולן גנטיות משפחתיות. כמו כן, כשיש לצאצאים הפרעות קשב ו/או אוטיזם אזי לאחד או שני ההורים או במשפחה הקרובה יכולות להיות הפרעות נפשיות אחרות כמו חרדה דיכאון ועוד. וגם, כל האבחנות השונות להפרעות נפשיות הן גנטיות משפחתיות.

התנהגות חוזרת ונשנית חמורה, קשורה לחרדה מוגברת בילדים עם ASD

חומרת התנהגות חוזרת ונשנית מהווה אינדיקטור מוקדם לסיכון לסימפטומים של חרדה מוגברת בהפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD)

Repetitive Behavior Severity as an Early Indicator of Risk for Elevated Anxiety Symptoms in ASD, D. A. Baribeau P. Szatmari  Head Division Child Adolescent Psychiatry,  Behavioral Neurosciences, McMaster University. JAACAP Jan 2020

הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) היא הפרעה התפתחות עצבית הפוגעת באחוז אחד עד 2% מהילדים. אוטיזם מאובחן בדרך כלל במהלך שנות הגן, ועבור הרוב הגדול של הפגועים באוטיזם, זה מצב הנמשך לאורך כל החיים. תסמיני הליבה של ASD הם ליקויים בתקשורת ובאינטראקציה חברתית (למשל, להתיידד, להית מעורב בשיחות הלוך ושוב), ודפוסי התנהגות מוגבלים החוזרים על עצמם. דוגמאות להתנהגות מוגבלת וחזרתית כוללות תנועות שחוזרות על עצמן (למשל, נפנוף ידיים) והתעקשות על זהות חד-גוניות (למשל, נוקשות בשגרה יום-יומית וטקסית).
חרדה היא תופעה שכיחה כהפרעה נלוות ל- ASD. במטא-אנליזה, שכיחות הפרעת חרדה, אשר מתבטאות כתסמיני חרדה מוגברים בהתמדה המובילים למצוקה או לקות משמעותית, נאמדה ב- 40% בילדים ומתבגרים הלוקים בהפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD).
חלק לא מבוטל מהילדים עם הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) יפתחו הפרעת חרדה במהלך הילדות. חומרת התנהגות מוגבלת וחוזרת על עצמה ב- ASD תואמת באופן חיובי עם חומרת החרדה מנתוני מחקר תצפיתי באוכלוסייה ((cross-sectional surveys). קשר האורך בין התנהגות מוגבלת וחוזרת ונשנית לבין תסמיני חרדה עתידית אינו ברור.
במחקר זה ילדים עם אוטיזם (n= 421), חומרת התנהגות מוגבלת וחוזרת על עצמה בהרשמה למחקר (גיל 2-5) סווגה כ"מתונה", "בינונית" או "חמורה" בשימוש בראיון אבחון מעודכן לאוטיזם (Autism Diagnostic Interview−Revised). תסמיני חרדה מוגברים הוגדרו ע"י רשימת התנהגות ילדים (דו"ח הורה). רגרסיה לוגיסטית מרובת משתנים עם זקיפה מרובה לנתונים חסרים שימשה לבחינת הקשר בין חומרת התנהגות מוגבלת, חוזרת ונשנית לבין תסמיני חרדה מוגברים תוך התאמה לגיל, מין, תפקוד מותאם, חרדת בסיסית, הכנסת הורים, וסטרס הורות.
תוצאות המחקר הראו ש- 58% מהילדים עם התנהגות מוגבלת וחוזרת קשה בעת הרשמתם למחקר, הראו תסמיני חרדה קשים עד גיל 11; 41% מהילדים עם התנהגות מוגבלת וחוזרת בינונית; 20% מהילדים עם התנהגות מוגבלת וחוזרת קלה. התנהגות מוגבלת וחוזרת ונשנית בינונית וחמורה קשורים שניהם לסיכון מוגבר לחרדה גבוהה.
משמע, חומרת התנהגות מוגבלת וחוזרת בזמן אבחנת ASD מצביעה על סיכון לתסמיני חרדה עתידית. ממצא זה מגביר את ההבנה איזה ילדים עם ASD יפתחו הפרעות חרדה ועשויים להנחות למחקר על טיפול הנוגע להתערבויות מוקדמות ועל המנגנונים האטיולוגיים.
מחקר זה הראה כי חומרת התנהגות מוגבלת וחוזרת ונשנית בזמן קביעת אבחנת ASD היא סימן פרוגנוסטי עצמאי לתסמיני חרדה עתידיים שדווחו על ידי הורים. אותם ילדים עם התנהגות מוגבלת וחוזרת ונשנית שהוערכו בתחילה שהם מעל אחוזון 75 של המדגם במחקר (שנחשב "חמור") היו בערך פי שלוש יותר סיכויים לפתח תסמיני חרדה מוגברים בילדות, בהשוואה לאלה שהתנהגותם החוזרת על עצמה הייתה באחוזון 25 התחתון (הנחשב "קל"), גם לאחר בקרה על גורמים משפיעים כמו תסמיני חרדה בסיסיים אצל הילדים ומתח הורות בעת זמן אבחנת ASD. קשר זה נמשך לאורך מספר אנליזות רגישות, אם כי לא ביחס לתוצאות החרדה שדווחו ע"י מורים. התנהגות חד-גוניות  ומוגבלת הם מנבאים החזקים ביותר לחרדה עתידית. אנליזות נוספות לא זיהו עדויות לקשר דו-כיווני בין תסמיני חרדה מוקדמים שלא ניבאו את חומרת ההתנהגות החוזרת על עצמה בעתיד. השאלה, האם התנהגות מוגבלת וחוזרת היא גורם סיכון מוקדם, מתווך או אנדופנוטיפ סמוי של חרדה ב- ASD , נותרה לא ברורה.
נתוני מחקר זה עולים בקנה אחד עם אלה שפורסמו בספרות לאחרונה, בה נוכחים כי שכיחות הפרעות החרדה ב- ASD בילדים היא 40%. המחקר הנוכחי ב- ASD, הוכיח שוב על הקשרים המשמעותיים בין חרדה להתנהגות חוזרת.
תגובתי: מחקר חשוב מאד. מדגיש שוב שכמחצית מהילדים עם הפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD) סובלים מחרדות, וגם ככל שהסימפטומים של התנהגות חוזרת ונשנית חמורים כך החרדה גבוהה יותר. אותי זה לא מפתיע. אני נוכח שוב ושוב בקליניקה שהפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD), הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעות חרדה (Anxiety disorders) חולקים סימפטומים רבים משותפים. יתר על כן, מרבית הסימפטומים של שלושת הפרעות אלה מצויים בכל הפרעה אחת מהשלוש. לפיכך, חובה על הרופאים והמטפלים לקחת זאת בחשבון בעת האבחון וההמלצה על תכנית טיפול בהתאם לכך. זאת גם סיבה נוספת מדוע בדיקות ממוחשבות לאבחון ADHD שעדיין רבים ברופאים נסמכים עליהן לאבחון ADHD הן חסרות כול תועלת ומכשילות רופאים וגורמות לטיפול שגוי בילדים.