קשר בין אוטיזם (ASD) לבין מחלות אוטואימוניות

קשרים בין המערכת האימונולוגית לבין הפרעות בספקטרום אוטיזם (ASD)

Autism Spectrum Disorder and Autoimmune Diseases: A Pathway in Common, Josemar Marchezan, JAACAP 05/2019

שכיחות האבחנה של הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD) גדלה באופן משמעותי בעשור האחרון. מצב נדיר לאותה תקופה מאז שקאנר (1942) תיאר אותו לראשונה, ASD הפך לנושא בריאות הציבור עם נטל חברתי וכלכלי גדול. בשנת 2018 העריכו המרכזים לבקרת מחלות ומניעתן, את שכיחות האוטיזם ב-16.8 מקרי ASD על כול 1,000 (1:59) ילדים בגיל 8 שנים, כשהשכיחות בבנים 26.6 מתוך 1,000 ואצל בנות 6.6 מתוך 1,000. מספרים אלה מהווים גידול של כ- 150% משנת 2000 לשנת 2014
למרות התקדמות מדעית במחקרים רבים שנעשו, הגורמים האטיולוגיים לאוטיזם, כולל נתיבים נוירוביולוגיים, טרם הוסברו לגמרי. עם זאת, לא נותרו ספקות באשר לאופייה הפוליגני. במיוחד בעשור האחרון, מחקרים הצביעו על אינטראקציה מורכבת בין הגנים, הסביבה, והמערכת החיסונית. התיאוריה הקודמת על הביולוגיה של אוטיזם, שבה המוח נשאר "חסוי מבחינה אימונולוגית" ומבודד מהשפעת המערכת החיסונית על ידי מחסום הדם במוח, עם רק מיקרוגליאה המספקת את תפקודי המערכת החיסונית שלה, הופרכה. כיום ידוע כי מערכת העצבים ומערכת החיסון מתקשרים זה עם זה באופן נרחב, וכי תקשורת זו מקיפה מסלול מורכב ומסובך של סימנים בבריאות ובמחלות. ראיות חדשות מצביעות לכך שמערכת חיסון ההיקפית ממלאת תפקיד חשוב לתפקוד הנוירוני (התא העצבי) הנורמלי.
בגיליון זה, Spann et al מדווחים על ממצאי מחקר מבוסס אוכלוסין גדול עם 1.2 מיליון אנשים, עם 4,600 חולים עם ASD (י3,660 בנים ו-940 בנות), אשר עולה בקנה אחד עם הספרות הנוכחית המציינת כי שכיחות אבחנת ASD בבנים גדולה פי ארבעה מאשר בבנות. המחקר הכולל מספר רב של משתתפים, כמעט כל המקרים של ASD אובחנו במהלך הילדות בפינלנד. אבחנת ASD הושגה ממרשם תעודות השחרור של בתי החולים בפינלנד, אומת במחקר קודם, ובכך הקטין את הסיכון של הטיה.
המחקר מעלה כי מסלולים חיסוניים מסוימים יכולים להיות נפוצים במחלות אוטואימוניות ובאוטיזם (ASD). ראיות הראשונות המקשרות בין המערכת החיסונית לאוטיזם פורסמו ב-1976, כאשרStubbs תיאר סדרת מקרים שבה 5 מתוך 13 ילדים שאובחנו עם ASD הציגו טיטר נוגדנים בלתי ניתנים לגילוי לאחר חיסון נגד אדמת לעומת קבוצת בקרה בריאות שהציגו טיטרים הניתנים לזיהוי.
מאז מדיווחים רבים, המבוססים על מחקרים בבעלי חיים וקליניים, הראו ש-ASD הולך יד ביד עם שינויים מרכזיים ופריפריים במערכת החיסונית. אלה הם הממצאים, אשר עד כה תומכים בקיומה של מערכת יחסים בין מערכת החיסון לבין ASD:
1) ציטוקינים, בעיקר ציטוקינים פרו-דלקתיים, ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית (CNS). יש עדויות משכנעות כי ריכוזים של ציטוקינים במערכות העצבים ההיקפיים והמרכזיים משתנים אצל ילדים עם ASD. החוקרים מציינים כי הציטוקינים הפרו-דלקתיים interleukin – מוגברים באופן משמעותי בילדים המאובחנים עם ASD בהשוואה לילדים שאינם סובלים מהפרעה. דגימות קורטקס מוחיות קפואות מילדים שאובחנו עם ASD היו רמות גבוהות יותר של ציטוקינים פרו-דלקתיים.
2) מחקרים המבוססים על מודלים של בעלי חיים אישרו כי שינויים אימונולוגיים במהלך ההריון גורמים להתנהגותיות אב-נורמליות בצאצאים. יתר על כן, ידוע כי התגובה החיסונית של האם לזיהומים במהלך ההריון גם יכול להוות טריגר ולעורר שינויים נוירו-התפתחותיים. מחקרים הראו כי סרום ופלסמה מאימהות לילדים שאובחנו עם אוטיזם הכילו נוגדנים שהיו עם תגובה גבוהה כנגד המוח העוברי. 
3) מוטציות גנטיות רבות הקשורות ב-ASD מתרחשות בגנים המעורבים במסלולים של מערכת החיסון או ממלאים תפקיד במערכות העצבים והמערכת החיסונית. נקבע קשר בין אלל של אנטיגן ליקוציטים של אדם (HLA) ומחלות אוטואימוניות. מחקרים גם תיארו קשרים בין HLA ו- ASD: ילדים שאובחנו עם ASD הם בעלי תדרים גבוהים יותר של אלל HLA-DRB1. סיכון מוגבר לפתח ASD אצל ילדים של אמהות שיש להן אלל HLA-DR4 תוארו גם כן. תסמונת גנטית הקשורה לגן phosphatase ו- tensin homolog PTEN קשורה לעיתים קרובות לאוטיזם. בנוסף למוח, חלבון ה- PTEN ממלא תפקיד מכריע בתיאום פעילויות phosphatase, המשפיעים על הבדלה ותפקוד של תאי T רגולטורים ופונקציות המיטוכונדריה. בבני אדם, מוטציות ה- PTEN עלולות להוביל לתסמינים פרו-דלקתיים ואוטואימוניים באמצעות הפעלה מופרזת של תאי T, בנוסף לשינויים בתגובת המערכת החיסונית.
4) פלזמה של ילדים שאובחנו עם ASD מכילה נוגדנים עצמיים שונים מאלה שנמצאו באימהותיהם. נוגדנים עצמיים אלה נקשרים לחלקים של התלמוס והיפותלמוס של המוח האנושי הבוגר. מחקר שהשתמש בסרום של 100 ילדים שאובחנו עם אוטיזם בגילאי 4 עד 11, מצא נוגדנים נוגדי דנ"א ונוגדנים אנטי-גרעיניים לעומת קבוצת 100 בקרות תואמות.
5) שינויים נצפו גם ברמות ובתת סוגים של אימונוגלובולינים G, M, ו- E אצל אלו שאובחנו עם ASD
העבודה של ספאן תורמת לראיות על הקשר בין שינויים בפונקציית מערכת החיסונית לאוטיזם ASD.
הערות: התוצאות שהוצגו במחקר הנ"ל, מסכימים עם נתונים קודמים המראים כי קרובי משפחה של ילדים עם ASD סובלים משכיחות גבוהה יותר להתפתחות מחלות אוטואימוניות, וכי ילדים עם אוטיזם נמצאים בשכיחות גבוהה יותר לתחלואה נלוות במחלות הקשורות למערכת החיסונית, כולל מחלות אוטואימוניות, אלרגיות ופסוריאזיס, לעומת קבוצות הבקרות.
האינטראקציה בין מערכת העצבים ומערכת החיסון כוללת מסלולים מורכבים, והאתגר הנוכחי נשאר בהגדרת הקשר המדויק בין ASD לבין חוסר תפקוד או שינויים במערכת החיסון. חשוב להדגיש כי למרות העלייה בשכיחות אוטיזם, אין כיום טיפול שיכול לחסל לגמרי סימפטומים של ASD. מסיבה זו, יש צורך בהבהרה של מסלולים מולקולריים וחיסוניים התורמים לפתוגנזה של מחלה זו, במטרה לזהות מטרות טיפוליות חדשות. השימוש ברוב התרופות הפסיכואקטיביות לניהול ASD הוא ללא תווית, ורק שתי תרופות, Risperidone ו Aripiprazole, אושרו ע"י ה-Food and Drug Administration.גילוי המנגנונים החיסוניים הקשורים ספציפית ל-ASD יכול לאפשר התפתחות של פעולות מניעה, ואולי אף לגילוי מטרות טיפוליות חדשות. אם בעתיד זה יקרה, תהיה זו פריצת דרך טיפולית גדולה.