ADHD עם מרדנות וקשיי התנהגות מובילה במהלך השנים להתפתחות הפרעות חמורות

תסמיני הפרעת קשב/היפראקטיביות, התקדמות מחצינה במחקר LAMS: מבחן תיאוריית אימפולסיביות

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms and Externalizing Progression in the LAMS Study: A Test of Trait Impulsivity Theory Ziv E. Bell PhD, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2022-02-01

מטרת המחקר לבחון חיזוי פרוספקטיבי דיפרנציאלי של התפתחות בהתנהגות מחצינה, כולל הפרעה מרדנית מתריסה (ODD) , הפרעת התנהגות (CD) והפרעות שימוש בחומרים (SUD), על ידי תסמינים מוקדמים יותר של היפראקטיביות-אימפולסיביות (HI) לעומת חוסר קשב (IN) של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD).
משתתפי מחקר ההערכה של תסמיני מאניה (LAMS) (N = 685 בכניסה למחקר), כולל 458 בנים ו-227 בנות בגילאי 6-12 שנה, השלימו דוח הורה מלא והערכות דיווח עצמי מדי שנה במשך 8 שנים, על לוח הזמנים להפרעות רגשיות וסכיזופרניה לילדים בגיל בית הספר. נערכו שלוש קבוצות של ניתוחים. ראשית, רגרסיה שימשה לבדיקת קשרים עצמאיים בין תסמיני HI ותוצאות מחצינות מאוחרות יותר, שליטה בתסמיני IN ותסמיני IN ומאוחר יותר תוצאות מחצינות, בקרה על תסמיני HI. שנית, רגרסיה לוגיסטית שימשה לבדיקת התקדמות של הפרעות החצנה לפי DSM. שלישית, מבחני גישור שימשו להערכת פוטנציאל התקדמות החצנה באמצעות מתווכים בסיכון סביבתי (למשל, סביבה משפחתית, אלימות שכונתית).

תוצאות המחקר הראו שבהתאם להשערות שנגזרו מתיאוריות אימפולסיביות תכונה של התנהגות מחצינה, תסמיני היפראקטיביות (HI) של ADHD היו קשורים באופן עצמאי לתוצאות החצנה ארוכות טווח, בעוד שתסמיני חוסר קשב (IN) לא היו קשורים בהחצנה לאורך השנים; בין חודש 48 לחודש 96, אבחנות ADHD-HI/ (תת-סוג של הפרעת קשב עם סימפטומים משולבים) חזו אבחנות מאוחרות יותר של הפרעת התרסה מתנגדת; אבחנות הפרעות מתריסות מתנגדות (ODD) חזו אבחנות מאוחרות יותר של הפרעות התנהגות (CD); ואבחוני הפרעות התנהגות (CD) חזו אבחנות מאוחרות יותר של הפרעת שימוש בסמים (SUD). כמו כן נמצאו עדויות לתיווך בסיכון סביבתי (מעקב הורים, אלימות שכונתית).

מסקנת המחקר שהממצאים תומכים במודלים של אימפולסיביות תכונה של התקדמות החצנה, לפיה תת-סוגי ADHD-HI סימפטומים משולבים נוטים להתנהגויות מחצינה חמורות יותר ויותר, המוגדלות בהקשרים של סיכון סביבתי.

באופן מסורתי, הפרעות התנהגות מחצינות, כולל הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), הפרעת התרסה מתנגדת (ODD), הפרעת התנהגות (CD), הפרעות שימוש בחומרים (SUDs) והפרעת אישיות אנטי-חברתית, זכו להתייחסות ברורה, כמו שמופיעות ב-.DSM-5 עם זאת, שיעורים גבוהים של תחלואה מקבילה ורציפה של הפרעות החצנה מאופיינים היטב. למעשה, התקדמות של הפרעות החצנה חמורות יותר ויותר לאורך תוחלת החיים תוארה במשך יותר מ-50 שנה ומאומתת לאורך שנים.

מודלים תיאורטיים בולטים מייחסים תחלואה נלווית והתקדמות מחצינה לאחריות גנטית משותפת לאימפולסיביות ולאינטראקציות שלה עם סיכון סביבתי. מחקרי גנטיקה התנהגותית של דגימות אצל ילדים, מתבגרים ומבוגרים מניבים תמיד תכונה אחת, תורשתית מאוד, שעליה עומסים כל התסמונות המחצינות. גורמי סיכון סביבתיים מסוימים, כגון התעללות, התעללות ואלימות שכונתית, יכולים להעצים את החובה הגנטית הזו למשוך אנשים מסוימים לאורך הספקטרום המחצין. תיאוריות כאלה נתמכות על ידי מחקרי תאומים המראים שתחלואה נלווית בקרב ADHD, ODD ו-CD מוסברת הן בפגיעות גנטית והן בסיכון סביבתי במשותף. לפיכך, במקרים רבים, התקדמות מחצינה עשויה להיות מובן בצורה הטובה ביותר כסדרה של ביטויים פתו-פלסטיים של אטיולוגיה של המחלה, לפיה תכונה גנטית יחידה, רב-גורמים – המתבטאת כאימפולסיביות – מעוצבת על ידי חיזוק סביבתי פוטנציאלי למצגות שונות.

נתוני המחקר סיפקו הזדמנות להעריך השערות הקשורות לתיאוריית אימפולסיביות כתכונה של התקדמות החצנה לאורך 8 שנים. אבחנות מחצינות הראו המשכיות משמעותית, ונמצאו עדויות להתפתחות סימפטומים. מספר משתנים של התקדמות מחצינה שזוהו במחקרי אורך קודמים קצרי טווח, אושרו אף הם למרות מדדים פחות מדויקים (דיווחי הורים, לא תצפיות ישירות). ממצאי המחקר הנוכחי מרחיבים את הספרות הקיימת ומצביעים על הצורך להתערב בשלב מוקדם בחיים בקרב ילדים צעירים עם ADHD-HI/C. היפוך בעיות התנהגות מבוססות קשה יותר מאשר מניעתן בקרב ילדים פגיעים באמצעות התערבויות משפחתיות. מקווים שהממצאים כאן תורמים לאבחון ולטיפול מוקדם יותר.

תגובתי: מחקר נכון ומדויק. מוכח גם על ידי יום יום בעבודתי הקלינית בתרפאתי להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) ונלוותיה, לאור ניסיוני עם אלפים רבים של ילדים בשמונה עשרה השנים האחרונות. לסיכום, קצר וחד, מהיבט הקליני שלי, ככל שבאבחון הפרעת קשב והיפראקטיביות – אני מאבחן בדרגת חומרה עולה, כלומר עם יותר היפראקטיביות, אימפולסיביות, מרדנות מתריסה, או בעית התנהגות – כך ניתן לצפות ש- ADHD עלולה לתתפתח במשך הזמן לדרגת הפרעה חמורה, זאת ללא טיפול רפואי מתאים. לפיכך, כבר לפני שלוש עשרה שנה, כחמש שנים לאחר עבודתי בתחום זה, סווגתי על פי המקרים הקליניים ממרפאתי את הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) בטבלת קלסיפיקציה לפי דרגות חומרה עולות, ובהתאם לאור מעקב קליני קבעתי את הצפי להחמרת ההפרעה בעתיד והמשכיותה לבגרות. בעוד באותה עת, האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר המובילה בעולם בתחום זה, טרם חשבה כלל וכלל על כך?…)
בנוסף לזה, תמיד אני בודק בכל מטופל את הגנטיקה המשפחתית הקרובה (כולל אחיינים) ואם אצלם יש הפרעה קשה אפשר לצפות שהסיכון גובר שמהלך כזה יקרה במטופל הנוכחי. חשוב להדגיש שבמקרי ADHD קשים עם גנטיקה משפחתית כזו – טיפול רפואי משולב, פסיכולוגי/התנהגותי ותרופתי הנו כורח רפואי. יש לעיתים שהורה/ים מתנגד/ים לטיפול תרופתי, אז חובה על הרופא לתעד זאת בתיקו הרפואי של המטופל. אצלי כבר אין התנגדויות כאלה, כי אני מסביר להורים בפרוט רב את ההשלכות לאי טיפול, והם אכן מסכימים.
נ.ב. …לחשוב על כך, שיש רבים מאד כאלה, שמצפים ומסתמכים על בדיקות ממוחשבות כמו טובה, מוקסו ואחרות, אשר "ידעו" לאבחן כנ"ל ?! מתאים לזה ביטוי שגור כיום "בושה וכלימה". הבדיקות אלה מטעות את הרופא ומכשילות את המטופל. זה לא פחות מ" כשלון רפואי ומחדל מדיקו לגלי".במרפאתי, אף ילדה וילד לא עשו בדיקה ממוחשבת, מאלפים רבים של מטופלים שאובחנו קלינית על ידי,

האם תרופות ממריצות, לטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות בילדי גן (4-5 שנים), בטוחות?

מאמר מערכת: על הבטיחות של טיפול מתילפנידאט ארוך טווח בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדות המוקדמת
Editorial: On the Safety of Long-term Methylphenidate Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Early Childhood, Benedetto Vitiello MD et al, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2022-01-01, Volume 61

הביטויים הקליניים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) מופיעים לעתים קרובות לפני גיל 6 שנים, והופעה מוקדמת יכולה לבשר על מהלך קליני בולט וחמור יותר. בהתחשב בכך שהפרעת קשב וריכוז לא מטופלת עלולה להיות בעלת השפעה שלילית על הישגים לימודיים ותפקוד חברתי, יש צורך בטיפול מוקדם, מכיוון שהוא עשוי להתבטא בתוצאות עתידיות טובות יותר. עבור קבוצת גיל זו, ההמלצה הנוכחית של ההנחיות קליניות ומומחי ADHD היא לתת טיפול התנהגותי כקו ראשון. מכיוון שרק מידע מוגבל היה זמין על ההשלכות הבטיחותיות האפשריות של טיפול תרופתי ארוך טווח בגילאים צעירים, והשימוש במתילפנידאט נשמר למקרים עם תסמיני ADHD שאינם מגיבים להתערבות פסיכו-סוציאלית.

לתרופת מתילפנידאט אין אישור רגולטורי למתן לילדים מתחת לגיל 6 שנים, אך נתונים מבוקרי פלצבו תומכים ביעילותה גם בילדים צעירים יותר, אם כי עם גודלי השפעה קטנים יותר וסבילות נמוכה יותר ממה שנצפה בילדים בוגרים יותר. תרופה זו אכן משמשת לעתים קרובות לטיפול מחוץ לתווית (off-label) בטיפול בילדים עם ADHD בגילאי 3 עד 5 שנים. מכיוון שהפרעת קשב וריכוז היא מצב כרוני, הטיפול נמשך בדרך כלל נמשך שנים. עם זאת, מעט ידוע על ההשפעות ארוכות הטווח של חשיפה מוקדמת מתמשכת לתרופות ממריצות. מחקר הטיפול ב- ADHD לגילאי הגן (PATS) כלל שלב תחזוקה (maintenance) של 10 חודשים בו טופלו 140 ילדים במתילפנידאט בשחרור מיידי. התוצאות הראו פרופיל בטיחות תואם באופן איכותי לזה שנראה בילדים גדולים יותר, אך עם רגישות רבה יותר להשפעות השליליות של התרופה.
בגיליון הנוכחי של JAACAP לחודש ינואר Childress et al מוסיפים לנתונים המוגבלים על טיפול ארוך טווח על ידי דיווח על מחקר פרוספקטיבי בן 12 חודשים של 90 ילדים בגילאי 4 עד 5 שנים עם ADHD שהחלו טיפול ב-methylphenidate בשחרור ממושך. המשתתפים במחקר גויסו למחקרי פרמקוקינטיקה ויעילות קודמים, לאחר שהראו אי-סבילות חריפה ראשונית לתרופה. למרות הטיות בחירת המדגם שהן מהותיות בתכנון מחקר זה, שלא הכלילו חולים עם אי סבילות חריפה לתרופה, המחקר מספק נתונים שימושיים המאשרים ומרחיבים דיווחים קודמים. שני מאפיינים עיקריים המבדילים בין מחקר זה למחקר תחזוקה PATS הן השימוש בפורמולציה בשחרור מורחב של מתילפנידאט ומינון יומי גבוה יותר.

תופעות הלוואי המדווחות תואמות בדרך כלל את פרופיל הסבילות של תרופות ממריצות, אך עם נטייה גדולה יותר של הילדים להופיע עם תופעות שליליות רגשיות כגון עצבנות ואי-יציבות (לביליות). ירידה בתיאבון, כאבי בטן, כאבי ראש, נדודי שינה, סטריאוטיפים, טיקים, רגישות, ועצבנות רגשית, אשר ידועות כתופעות לוואי שליליות אפשריות של תרופות ממריצות. אומדן מדויק של השכיחות האינדיבידואלית של תופעות אלו אינו אפשרי בהיעדר השוואה של פלצבו. בסך הכל, סבילות ירודה, בעיקר עקב ירידה בתיאבון וירידה במשקל, הובילה להפסקת הטיפול ב-11% ממשתתפי המחקר, שיעור גבוה מ-5% שדווחו במחקר התחזוקה של PATS . הבדלים בתכנון המחקר ובמינון עשויים להסביר את הפער הזה. המינון היומי הממוצע של מתילפנידאט היה 1.6 מ"ג/ק"ג, שהוא גבוה יותר מ-0.92 מ"ג/ק"ג במחקר תחזוקה של PATS למשך 10 חודשים.

חשוב לציין, המחקר של Childress et al מתעדת שונות ניכרת בין-נבדקים בסבילות מתילפנידאט. ילדים שקיבלו עד 15 עד 20 מ"ג ליום היו בשיעור גבוה יותר של הפסקות בטיפול תרופתי מאשר בני גילם שטופלו ב-50 עד 60 מ"ג ליום. מסיבות שעדיין לא מובנות, חלק מהילדים רגישים במיוחד להשפעות השליליות של תרופות ממריצות, ואי סבילות זו יכולה למנוע התאמות לטיפול במינון גבוה יותר, או להוביל להפסקת הטיפול. במינונים הגבוהים יחסית בהם נעשה שימוש במחקר זה, הירידה במשקל הייתה תכופה, והשפיעה על 1 מכל 6 ילדים שטופלו. הייתה ירידה הן במשקל הממוצע והן בצמיחת הגובה. תוצאות אלו תואמות את הירידה במהירות הצמיחה שנמצאה במחקר -PATS , למרות שההשפעה של טיפול בתרופה ממריצה על המשקל היא בדרך כלל חולפת ויכולה להיות בעלת רלוונטיות קלינית מועטה עבור ילדים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר. ההשפעה על הגובה עלולה לעורר חששות ודאגות נוספים בגלל ההתמדה האפשרית בטיפול מתמשך והסיכון לתופעות שליליות, להשפעה על השגת הגובה הסופית. המחקר גם תיעד את ההשפעות הקרדיווסקולריות של מתילפנידאט, עם עלייה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הדיאסטולי ומקרה אחד של טכיקרדיה שרם להפסקת הטיפול התרופתי. בילדים גדולים יותר, מתילפנידאט נקשר לעלייה בלחץ הדם הסיסטולי, אך לא הדיאסטולי. בסך הכל, שיעור יתר לחץ הדם היה 6.7%, אך ייחוס סיבתי לטיפול אינו ודאי ללא קבוצת פלצבו.

לבסוף, בהתאם גם לנתונים קודמים, המחקר מאשר שמתילפנידאט נשאר טיפול יעיל בשימוש לטווח ארוך לילדים צעירים עם ADHD. יחד, נתונים אלה מביאים תמיכה נוספת לחשיבות של התאמה אינדיבידואלית קפדנית של טיפול ושל ניטור, בנוסף להשפעות השליליות הידועות של תרופות ממריצות (כגון, אובדן תיאבון, נדודי שינה, כאבי ראש), גם ההשפעות החלשות יותר ולעתים קרובות סמויות על גדילה, לחץ דם וקצב לב.

הערותיי: דנתי בנושא זה של בטיחות במתן תרופות ממריצות (סטימולנטים) לילדי גן עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), והמלצתי לאור ניסיוני, שטיפול תרופתי בילדי גן עם ADHD יינתן באין ברירה רק במקרים אלה:
א. ילדים עם ADHD קשה מלווה בהפרעות נלוות כמו הפרעות התנהגותיות.
ב. המינון שאני ממליץ בד"ב לתת הוא נמוך ביותר, כאשר המינון המרבי הוא 0.5 מג/ק"ג. (זה מינון שליש ממה שפסיכיאטרים בארה"ב נוהגים להמליץ, משום מה?).
ג. אני מאפשר הפסקות בטיפול בסופי שבוע, חופשות וחגים, פרט למקרים חריגים. (זאם גם לא כפי שהפסיכאטרים בארה"ה נוהגים, ו…לא כמו שנציגי חברות התרופות ממליצות שזו עבודתן).
ד. מניסיוני,מינון תרופתי נמוך והפסקות בטיפול, מונע פגיעה בגובה,ירידה במשקל, ותופעות לוואי.
ה. מקרים חמורים עם הפרעות התנהגויות קשות בלתי נשלטות, מקומם לאבחון, טיפול ומעקב במרפאה לפסיכיאטריה לילד.

הסכנות בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים עם ADHD שלא עפ"י התוויות ואישורי FDA

Trends in Antipsychotic Medication Use in Young Privately Insured Children, Greta A. Bushnell, JAACAP Published online: January 9, 2022

מטרת המחקר להעריך מגמות של שימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות על ידי ילדים צעירים (בני 2-7 שנים), ולתאר את המאפיינים הקליניים והטיפוליים של ילדים אלו.

אוכלוסיית המחקר כללה ילדים צעירים ממאגר תביעות מסחרי ארצי (2007–2017). העריכו שימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות לפי גיל ומין, המוגדר כמספר הילדים שניפקו להם תרופה אנטי-פסיכוטית בשנה, חלקי מספר הנרשמים. תיארו אבחנות קליניות ושימוש בשירותי בריאות הנפש באלה עם שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2009 וב-2017.
במחקר הנוכחי העריכו מגמות ודפוסים בשימוש שנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות במדגם ארצי של ילדים צעירים בארה"ב מבוטחים פרטיים בגילאי 2 עד 7 שנים משנת 2007 עד 2017 בסך הכל, ובנפרד עבור בנים ובנות, ותארו מאפיינים של ילדים צעירים שנרשמו להם לאחרונה תרופות אנטי-פסיכוטיות. לאור מדיניות ההרשאה המוקדמת של Medicaid והאיגוד האמריקני לפסיכיאטריה והאקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה של ילדים ומתבגרים הדורשים זהירות בעת רישום תרופות אלו לילדים צעירים, השערת החוקרים היתה שיראו ירידה כוללת בשיעור התרופות האנטי-פסיכוטיות הנרשמות לילדים צעירים במהלך תקופת המחקר

תוצאות המחקר הראו כי השימוש השנתי בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים היה 0.27% בשנת 2007, הגיע לשיא של 0.29% בשנת 2009, וירד באופן מובהק סטטיסטית ל-0.17% עד שנת 2017. השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות היה גבוה יותר אצל בנים מאשר אצל בנות. חלק גדול יותר מהמשתמשים האנטי-פסיכוטיים (89%) קיבלו אבחנה של הפרעה נפשית בשנת 2017, בהשוואה ל- 86% בשנת 2009. האבחנות הקליניות השכיחות ביותר במשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיים, לפי סולם קלסיפיקציה מקובל, היו: הפרעה התפתחותית מתפשטתpervasive developmental dis. (2009 27%, 2017- 38%) ; הפרעת התנהגות- (2009=15%, 2017=21%) conduct/disruptive behavior dis;  הפרעת קשב והיפראקטיביות ADHD ( 2009 = 24% 2017 = 18%, ) : מבין המשתמשים בתרופות אנטי-פסיכוטיות ב-2017, 32% קיבלו טיפול פסיכותרפי; 43% ביקרו אצל פסיכיאטר; והרוב השתמשו בתרופה פסיכוטרופיק אחרת, לרוב תרופות ממריצות (סטימולנטים), בנים קיבלו 57%, בנות קיבלו 50%.
המסקנה מכך שבילדים צעירים גיל 2-7 שנים, השימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות ירד משנת 2009 עד 2017, עם שינויים באינדיקציות וראיות תומכות. עם זאת, רוב השימוש נותר מחוץ לאינדיקציות ולאישורי FDA ולמצבים ללא יעילות וללא מידע בטיחותי. על כן, שיפור רישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים נותר מאתגר.

תרופות אנטי פסיכוטיות נרשמות לעתים קרובות לילדים ולמתבגרים בארצות הברית, כאשר השימוש השנתי מוערך ב-1.7% לילדים ובני נוער (0-17 שנים) המבוטחים על ידי Medicaid בשנת 2010 , ו-0.8% עבור ילדים מבוטחים פרטיים בשנת 2013. מספר תרופות אנטי פסיכוטיות מאושרות על ידי המינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) עבור סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, הפרעות טיקים, ועצבנות חמורה בהפרעות של הספקטרום האוטיסטי בילדים בגילאים שונים. אולם בפועל תרופות אנטיפסיכוטיות נרשמות גם מחוץ להתוויה לילדים עם הפרעות התנהגות, הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), חרדה ודיכאון. כמעט שלושה רבעים מבני הנוער שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות בשנת 2004 אובחנו עם מצבים שלא הייתה להם התוויה של מינהל המזון והתרופות (FDA) .

חלה עלייה ברישום אנטי פסיכוטי מסוף שנות התשעים לתחילת שנות האלפיים בצעירים, העלייה תואמת את השימוש הגובר בתרופות אנטי פסיכוטיות לטיפול בהפרעות קשב וריכוז, הפרעות התנהגות והפרעות מצב רוח. בגילאי 2-5 שנים, שיעורי רישום אנטי פסיכוטיים עלו מ-0.08% ב-1999 עד 2001, ל-0.16% ב-2007. עלייה ברישום אנטי-פסיכוטיים עוררה דאגה, לאור מיעוט הראיות ליעילות בכמה מצבים רפואיים שעבורם הם נרשמים, כמו גם דאגות בטיחות, עם הנחיות טיפול הממליצות על זהירות במתן מרשם לתרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים.

בילדים צעירים, תרופות אנטי פסיכוטיות נקשרו בסיכון לעלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם לתרופות אנטי פסיכוטיות ההתפתחות אינה ידועה, ותופעות לוואי אחרות ארוכות טווח.

במאמץ לצמצם רישום לא הולם של תרופות אנטי פסיכוטיות לצעירים, החלו מדינות בארה"ב לחוקק יוזמות מדיניות סביב רישום תרופות אנטי פסיכוטיות לילדים צעירים המבוטחים על ידי Medicaid. עד 2014, בסך הכל 31 מדינות יישמו מדיניות הרשאה מוקדמת לרישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים שנרשמו ל-Medicaid, כאשר רוב המדינות אמצו מדיניות לילדים מתחת לגיל 5, 6 או 7 שנים. רישום אנטי פסיכוטי לא טיפוסי לילדים צעירים ירד ב-Medicaid במדינות שאימצו מדיניות של אישור מוקדם של בעלי סמכות. מחקרים הבחינו בירידה ברישום אנטי פסיכוטיים לילדים שנרשמו ל-Medicaid מתחילת שנת -2010.
ירידה בשימוש שנתי בתרופות אנטי פסיכוטיות התרחשה גם בילדים צעירים, מבוטחים פרטיים מ-0.16% (2008) ל-0.11% (2010), כולל בקרב בנים צעירים (0.24% עד 0.16%) ובנות (0.09% עד 0.06%). ניתוח עדכני הראה ירידה בשימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים מבוטחים פרטיים מתחת לגיל 12בעקבות מדיניות ההרשאה המוקדמת של תרופות אנטי פסיכוטיות של Medicaid ב-9 מדינות בארה"ב, מה שמצביע על השפעות זליגה לאוכלוסיות מבוטחות פרטיות. עדיין לא ידוע אם המגמות ברישום אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים מאוד, מבוטחים פרטיים התייצבו, ירדו או עלו במהלך 2017 בעקבות ירידות שנצפו בתחילת שנת ה-2010.
בסך הכל, רישום תרופות אנטי פסיכוטיות ירד בעשור האחרון בקרב נערים ונערות צעירים מאוד שהיו מבוטחים באופן פרטי, מה שעשוי לשקף מגמה של רישום זהיר יותר. התוצאות מצביעות על שינויים נרחבים ברישום תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים למצבים עם פחות ראיות קליניות תומכות, יחד עם עלייה קלה בשימוש בפסיכותרפיה בקרב ילדים צעירים שנרשמו לטיפול אנטי פסיכוטי. עם זאת, למרות המגמות המעודדות הללו, שימוש רב בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ממשיך להתרחש בילדים שאובחנו גם רק עם מצבים חסרי יעילות ומידע בטיחותי. ממצאים אלו, ושאר המספר המשמעותי של ילדים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות שאינם מקבלים התערבויות פסיכו-סוציאליות בבריאות הנפש, מצביעים על כך שנותר מקום לשיפור בטיפול הקהילתי בילדים צעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות.
בהתאם למחקרים קודמים, PDD, הפרעת התנהגות או התנהגות משבשת, ו-ADHD היו האבחנות השכיחות ביותר בקרב בנים ובנות צעירים המקבלים תרופות אנטי-פסיכוטיות. מיעוט קיבלו תרופות אנטי פסיכוטיות בגלל הפרעות פסיכיאטריות או הפריה דו-קוטבית. PDD הייתה האינדיקציה השכיחה ביותר והיוותה אחוז גדול יותר מהמרשמים של תרופות האנטי פסיכוטיים בשנים האחרונות. ישנן עדויות התומכות בשימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות בילדים צעירים עם PDD או מוגבלות אינטלקטואלית עבור תסמיני מטרה או מצבים רפואיים נלווים, כאשר לחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות (ריספרידון ו-aripiprazole) יש אישור של ה-FDA למתן במקרי עצבנות הקשורה להפרעות בספקטרום האוטיזם לילדים צעירים עד גיל 5. בילדים עם אוטיזם, טיפולים תרופתיים, כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, עשויות להגביר את התועלת שילדים מקבלים מהתערבויות של טיפולים פסיכולוגיים התנהגותיים וחינוכיות.
לעומת זאת, תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מאושרות על ידי ה-FDA עבור הפרעות התנהגות או ADHD. למרות שממשיך רישומם, קיימות עדויות מוגבלות ליעילותן של תרופות אנטי-פסיכוטיות לטיפול בהפרעות התנהגות בילדים צעירים מאוד, והתוצאות ארוכות הטווח נותרו לא ברורות. בסקירת Cochrane לאחרונה, למשל, ריספרידון נקשר עם הפחתה בבעיות התנהגות אצל בני נוער עם הפרעות התנהגותיות בהשוואה לפלסבו; עם זאת, לא היו מחקרים עם ילדים מתחת לגיל 5 שנים, ותופעות לוואי רבות לא הוערכו.

שיעור המשתמשים באנטי-פסיכוטיים שהחלו לטיפול ב- ADHD, אך ללא שהאבחנה הוכללה ברשימה המאושרת, היה נמוך ב-2017 (18%) מאשר ב-2009 (24%) בהערכות מוקדמות.  למרות שתרופות אנטי-פסיכוטיות המשיכו להירשם לילדים לטיפול ב- ADHD , לרבות שנרשמו לעתים קרובות יחד עם ממריצים (סטימולנטים). העדות ליעילות של תרופות אנטי-פסיכוטיות ב- ADHD בילדים מוגבלות ואינן מבוססות. הנחיות מעשיות קליניות לטיפול ב- ADHD בילדים מצביעות על כך שניתן לשקול טיפול תרופתי משלים כאשר הממריצים אינם יעילים במלואם. עם זאת, הנחיות ממליצות על תרופות כגון גואנפאצין בשחרור רחב, קלונידין, ו-atomoxetine; בעוד תרופות אנטי פסיכוטיות אינן מומלצות.

ההנחיות ממליצות על הערכה מדוקדקת לפני שילדים מתחילים טיפול אנטי פסיכוטי, וממליצות על שירותים פסיכו-סוציאליים לפני טיפול אנטי-פסיכוטי או שילוב טיפולים תרופתיים ופסיכו-סוציאליים במידת האפשר. עדיין פחות ממחצית מהילדים שמקבלים תרופות אנטיפסיכוטיות נבדקו אצל פסיכיאטר או קיבלו פסיכותרפיה, ממצא התואם לדיווחים בילדים מבוטחים פרטיים מעשור הקודם. בילדים צעירים שנרשמו ל-Medicaid (בגילאי 0-5 שנים), 62% מהילדים הצעירים עם תרופות אנטי פסיכוטיות קיבלו מרשם אנטי פסיכוטי על ידי פסיכיאטר, ורק 39% קיבלו שירות פסיכוסוציאלי לפני תחילת טיפול תרופתי אנטי פסיכוטי.
קיים עומס משמעותי של בעיות נפשיות נלוות בילדים צעירים המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות, ורבים מקבלים מרשמים פסיכוטרופיק אחרים, מעלים חששות פוטנציאליים בנוגע לפוליפארמצי. בהתאם למחקרים קודמים, טיפולים תרופתיים ל- ADHD היו שכיחים בילדים צעירים שקיבלו מרשמים אנטי פסיכוטיים, הפרעות במצב הרוח היו שכיחות יותר בבנות, ו-PDD היה נפוץ יותר בבנים. במקרה של תחלואה נלווית, איננו יכולים לקבוע את המצב או התנאים שבהם נרשמו תרופות אנטי פסיכוטיות.
השיעור הנמוך של שימוש בטיפולים פסיכו-סוציאליים בטוחים כקו ראשון עלול להעמיד ילדים בסיכונים מיותרים הקשורים לטיפול אנטי-פסיכוטי. טיפול באינטראקציה בין הורים לילד הראה תוצאות חיוביות עבור ילדים צעירים עם בעיות התנהגויות מקצינות. ניסויים של אימון ניהול הורים וטיפול קוגניטיבי-התנהגותי והתערבויות פסיכו-סוציאליות אחרות כמו אימון מיומנויות חברתיות בבית הספר הוכיחו הצלחה גם אצל ילדים עם בעיות התנהגויות ובהפחתת תוקפנות. בילדים בוגרים יותר, טיפולים רב מערכתיים הצליחו בשיפור התנהגויות מקצינות. הנגשת התערבויות פסיכוסוציאליות בטוחות יותר מבוססות ראיות, עשויה להפחית את הצורך בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים.

תגובתי: מחקר חשוב, נוסף לדומיו שכבר פרסמתי פעמים רבות באתרי, בעניין זהירות הטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים וביחוד בגיל הרך (גילאי 2-7 שנים). החוקרים מתארים בפרוט את המגמות שחלו בארה"ב בשנים מ- 2007 עד 2017 בשימוש בתרופות אנטיפסיכוטיות בפעוטות. ומדגישים שעדיין חלקן הלא קטן ניתן שלא בהתאם להתוויות ולאישורים של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). זאת, למרות שתרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים, נקשרו בסיכונים לא מבוטלים כמו, עלייה במשקל, הרגעה עד זומביות, סוכרת, היפרליפידמיה, השפעות קרדיווסקולריות, תופעות לוואי חוץ-פירמידליות ומוות בלתי צפוי. דאגות אלה בולטות במיוחד בילדים צעירים מאוד, שאצלם התרופות האנטי פסיכוטיות התפתחותן אינה ידועה ולתופעות לוואי אחרות ארוכות טווח. בשל כך, מדינות רבות בארה"ב נקטו באמצעי זהירות והנהיגו פיקוח על מתן תרופות אלה.
גם בארצנו יש כנראה לא מעט ילדים שמקבלים תרופות אנטי פסיכוטיות שלא על פי ההתוויות והאינדיקציות הרפואיות המתאימות, כמו למשל בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בעוד לא ניסו תרופות נוספות מחוץ לסטימולנטים וללא שילוב טיפול פסיכותראפי,אשר יכולים לשפר את הסימפטומים ולמנוע מתן תרופות אנטיפסיכוטיות.
אני ממליץ לכל הרופאים העוסקים בתחום זה, לקרוא בעיון רב מאמר זה כמו מחקרים דומים שפרסמתי באתרי, ולנהוג בהתאם להמלצות המפורטות. והמלצתי האישית, להותיר את ההחלטה על מתן טיפול תרופות אנטי פסיכוטיות בילדים צעירים ובגיל הרך, רק בידיהם של רופאים מומחים לפסיכיאטריה לילד ולמתבגר, זו מומחיותם שבה הם רכשו ידע וניסיון. הם ידעו לקבל את ההחלטות הנכונות להיטיב עם המטופלים, תוך מעקב רפואי תכוף וזמין.

אמפטמינים קשורים לסיכונים קרדיווסקולריים בקרב מבוגרים עם ADHD

Are Amphetamines Associated with Adverse Cardiovascular Events Among Elderly Individuals, J. R. Latronica, Journal of the American Board of Family Medicine Nov 2021

רקע: אמפטמינים הם הטיפול התרופתי הנפוץ ביותר להפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) והשימוש בהן עולה בקרב קבוצות גיל מבוגרים. מטרת מחקר זה היא להעריך את הסיכון באמפטמינים לאירועים קרדיווסקולריים שליליים בקרב אנשים מעל גיל 65.
שיטות המחקר: מחקר מותאם רטרוספקטיבי באמצעות מסד נתונים של TriNetX עם התאמת ניקוד (PSM) כדי להעריך את הסיכויים לאירוע קרדיווסקולרי בקרב אנשים עם ADHD שנחשפו לאמפטמין בהשוואה לאנשים עם ADHD שלא נחשפו לתרופה זו. במהלך התקופה של 1 בינואר 2018, עד 31 בדצמבר 2020, אצל אנשים מעל גיל 65 (גיל ממוצע 69 שנים) שעמדו בקריטריונים של המחקר.

תוצאות המחקר הראו שבקבוצת ADHD אשר נחשפה לאמפטמין נמצא לחץ דם מוגבר ועלייה בסיכונים לאירועים קרדיווסקולריים (יחס סיכויים [OR] 6.16; הבדל סיכון מוחלט = 3.31%) בהשוואה לקבוצת הביקורת עם ADHD שלא לקחו אמפטמין. מסקנות החוקרים היו שלאמפטמינים יש נתוני בטיחות ברורים בקבוצות גיל צעירות יותר; עם זאת, ייתכן שנתוני בטיחות אלה לא כוללים אוכלוסיות בוגרות יותר. יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר חשיפה נוספת וגורמי סיכון ברמת תת-אוכלוסייה הקשורים לאירועים קרדיו-וסקולריים שליליים בקרב חולים מבוגרים.

תרופות סטימולנטים (ממריצים) הם סוג של תרופות המאופיינת ברמות קטכולמין מוגברות ואגוניזם של קולטנים אדרנרגיים. ידוע שהם מביאים לרמות אנרגיה גבוהות, אופוריה, חשק ושיפור קוגניציה. השימוש בממריצים הואץ בארצות הברית בשנים האחרונות עם עלייה של כמעט פי 6 ברישום מרשמים מאז 1993, והכפלה מ-2006 ל-2016. למרות שממריצים משמשים לטיפול במספר מצבים רפואיים, רובם נרשמים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). הפרעת קשב וריכוז היא הפרעת התנהגות השכיחה ביותר בילדים. מחקרים רבים הוכיחו כי חומרים ממריצים יעילים, בטוחים ונסבלים היטב בקבוצת גיל של 6 שנים (ומטה) עד גיל 8 . עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה מצא כי בעוד המרשמים לילדים מתחת לגיל 16 שנה ירדו בין 2008 ל- 2018 , המרשמים למבוגרים גדלו ב- 355% במהלך תקופה זו.
ארועים קרדיווסקולריים חריגים בקרב אוכלוסיות ילדים עם ADHD המטופלים עם סטימולנטים נחשבים נדירים מעבר לעליות קלות בלחץ הדם הממוצע, ובקצב הלב, אולם הסיכונים למבוגרים פחות ברורים. מחקר אחד שכלל 806,182 שנות-אדם של תצפיות בקרב מבוגרים לא הראה סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולריים שליליים; עם זאת, מחקר נפרד באוכלוסיות בוגרות עם תרופות ADHD הראה סיכון מוגבר להתקף איסכמי חולף (TIA). מחקרים נוספים שהתמקדו במבוגרים צעירים יותר בגילאי 18 עד 44 שנה הראו סיכון מוגבר לאוטם שריר הלב, ושבץ מוחי הקשורים לתופעות לוואי של אמפטמין. שבץ מוחי, אוטם שריר הלב ואירועים קרדיווסקולריים שליליים אחרים כגון הפרעות קצב ואי ספיקת לב עלולים להיות בעקבות יתר לחץ דם, היצרות כלי דם או הצטברות טסיות דם (platelet), כאשר כולם קשורים לשימוש באמפטמין.
למרות שפיזיולוגיה כללית של הלב, ההוראה המסורתית, והקריטריונים של Beers מצביעים על סיכון מוגבר לשימוש באמפטמין בקרב מבוגרים – רישום מרשמים לאמפטמינים למבוגרים הולך וגדל. סקירה שיטתית עדכנית שהתמקדה בשימוש בחומרים ממריצים אצל אנשים בני 65 ומעלה הגיעה למסקנה שהם יעילים קלינית עבור מצבים מרובים, אך יש צורך בנתוני בטיחות נוספים. מחקר זה נועד לקבוע אם מרשם אמפטמין בקרב אנשים בני 65 מבוגרים קשורים לאירועים קרדיווסקולריים שליליים.

מחקר זה מדגים סיכונים מוגברים לאירועים קרדיו-וסקולריים שליליים בקרב אנשים מבוגרים עם ADHD שטופלו באמפטמינים. אמנם אמפטמינים נחקרו בהרחבה בקבוצות גיל צעירות יותר, עם זאת, ייתכן שנתוני בטיחות אלה אינם כוללים ומסיקים לאוכלוסיות מבוגרות יותר. למרות שלקשר בין אמפטמינים ושבץ מוחי, אוטם שריר הלב, הפרעות קצב ואי ספיקת לב יש סבירות ביולוגית לכאורה, מחקר נוסף מתבקש להבהיר חשיפה וגורמי סיכון ברמת תת-אוכלוסייה הקשורים לאירועים קרדיווסקולריים שליליים בקרב חולים מבוגרים. החוקרים מכירים בכך שמרשמים לאמפטמינים אינם נרשמים רק לאבחון ADHD באנשים מבוגרים. כדי למזער משתנים מבלבלים במחקר רטרוספקטיבי זה, החוקרים השתמשו באוכלוסיית "אבחון יחיד" (“single-diagnosis”) של ADHD כמודל להערכת הקשר בין אמפטמינים ואירועים קרדיווסקולריים. ייתכן שנתונים מאנשים עם ADHD בלבד לא יכללו לאנשים עם מצבים רפואיים נלווים כמו דיכאון ונרקולפסיה. בהירות נוספת לגבי הסיכונים הפוטנציאליים של אמפטמינים בתת-אוכלוסיות אלה היא קריטית כדי ליידע בצורה מלאה יותר את ההחלטות של הרופאים, בקשר לשימוש בתרופות ממריצות.

תגובתי: מחקר חשוב מאד לתשומת לב כולנו, זאת לאור ריבוי השימוש באמפתמינים שקורה אצלנו גם כן בשנים האחרונות כטיפול בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בכל קבוצות הגיל. אמנם במחקר מדובר על תופעות לוואי קרדיאליות קשות בשימוש באמפתמינים אצל בוגרים, אם כי ייתכנו גם בקבוצות גיל צעירות יותר, דבר שאמור להיחקר עוד. לפיכך המלצתי, לשקול בזהירות יתר טיפול תרופתי עם אמפתמינים באבחון הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בפרט אם לא מדובר ב- ADHD המהותי הקלסי עם הפרעות נלוות כמו נפשיות ואחרות, אלא יש הפרעת קשב וריכוז קלה הפוגעת ביחוד בלימודים. לזה יש תרופות נוספות אחרות יעילות.