מאמר מערכת: על הבטיחות של טיפול מתילפנידאט ארוך טווח בהפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD) בילדות המוקדמת
Editorial: On the Safety of Long-term Methylphenidate Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Early Childhood, Benedetto Vitiello MD et al, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2022-01-01, Volume 61
הביטויים הקליניים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) מופיעים לעתים קרובות לפני גיל 6 שנים, והופעה מוקדמת יכולה לבשר על מהלך קליני בולט וחמור יותר. בהתחשב בכך שהפרעת קשב וריכוז לא מטופלת עלולה להיות בעלת השפעה שלילית על הישגים לימודיים ותפקוד חברתי, יש צורך בטיפול מוקדם, מכיוון שהוא עשוי להתבטא בתוצאות עתידיות טובות יותר. עבור קבוצת גיל זו, ההמלצה הנוכחית של ההנחיות קליניות ומומחי ADHD היא לתת טיפול התנהגותי כקו ראשון. מכיוון שרק מידע מוגבל היה זמין על ההשלכות הבטיחותיות האפשריות של טיפול תרופתי ארוך טווח בגילאים צעירים, והשימוש במתילפנידאט נשמר למקרים עם תסמיני ADHD שאינם מגיבים להתערבות פסיכו-סוציאלית.
לתרופת מתילפנידאט אין אישור רגולטורי למתן לילדים מתחת לגיל 6 שנים, אך נתונים מבוקרי פלצבו תומכים ביעילותה גם בילדים צעירים יותר, אם כי עם גודלי השפעה קטנים יותר וסבילות נמוכה יותר ממה שנצפה בילדים בוגרים יותר. תרופה זו אכן משמשת לעתים קרובות לטיפול מחוץ לתווית (off-label) בטיפול בילדים עם ADHD בגילאי 3 עד 5 שנים. מכיוון שהפרעת קשב וריכוז היא מצב כרוני, הטיפול נמשך בדרך כלל נמשך שנים. עם זאת, מעט ידוע על ההשפעות ארוכות הטווח של חשיפה מוקדמת מתמשכת לתרופות ממריצות. מחקר הטיפול ב- ADHD לגילאי הגן (PATS) כלל שלב תחזוקה (maintenance) של 10 חודשים בו טופלו 140 ילדים במתילפנידאט בשחרור מיידי. התוצאות הראו פרופיל בטיחות תואם באופן איכותי לזה שנראה בילדים גדולים יותר, אך עם רגישות רבה יותר להשפעות השליליות של התרופה.
בגיליון הנוכחי של JAACAP לחודש ינואר Childress et al מוסיפים לנתונים המוגבלים על טיפול ארוך טווח על ידי דיווח על מחקר פרוספקטיבי בן 12 חודשים של 90 ילדים בגילאי 4 עד 5 שנים עם ADHD שהחלו טיפול ב-methylphenidate בשחרור ממושך. המשתתפים במחקר גויסו למחקרי פרמקוקינטיקה ויעילות קודמים, לאחר שהראו אי-סבילות חריפה ראשונית לתרופה. למרות הטיות בחירת המדגם שהן מהותיות בתכנון מחקר זה, שלא הכלילו חולים עם אי סבילות חריפה לתרופה, המחקר מספק נתונים שימושיים המאשרים ומרחיבים דיווחים קודמים. שני מאפיינים עיקריים המבדילים בין מחקר זה למחקר תחזוקה PATS הן השימוש בפורמולציה בשחרור מורחב של מתילפנידאט ומינון יומי גבוה יותר.
תופעות הלוואי המדווחות תואמות בדרך כלל את פרופיל הסבילות של תרופות ממריצות, אך עם נטייה גדולה יותר של הילדים להופיע עם תופעות שליליות רגשיות כגון עצבנות ואי-יציבות (לביליות). ירידה בתיאבון, כאבי בטן, כאבי ראש, נדודי שינה, סטריאוטיפים, טיקים, רגישות, ועצבנות רגשית, אשר ידועות כתופעות לוואי שליליות אפשריות של תרופות ממריצות. אומדן מדויק של השכיחות האינדיבידואלית של תופעות אלו אינו אפשרי בהיעדר השוואה של פלצבו. בסך הכל, סבילות ירודה, בעיקר עקב ירידה בתיאבון וירידה במשקל, הובילה להפסקת הטיפול ב-11% ממשתתפי המחקר, שיעור גבוה מ-5% שדווחו במחקר התחזוקה של PATS . הבדלים בתכנון המחקר ובמינון עשויים להסביר את הפער הזה. המינון היומי הממוצע של מתילפנידאט היה 1.6 מ"ג/ק"ג, שהוא גבוה יותר מ-0.92 מ"ג/ק"ג במחקר תחזוקה של PATS למשך 10 חודשים.
חשוב לציין, המחקר של Childress et al מתעדת שונות ניכרת בין-נבדקים בסבילות מתילפנידאט. ילדים שקיבלו עד 15 עד 20 מ"ג ליום היו בשיעור גבוה יותר של הפסקות בטיפול תרופתי מאשר בני גילם שטופלו ב-50 עד 60 מ"ג ליום. מסיבות שעדיין לא מובנות, חלק מהילדים רגישים במיוחד להשפעות השליליות של תרופות ממריצות, ואי סבילות זו יכולה למנוע התאמות לטיפול במינון גבוה יותר, או להוביל להפסקת הטיפול. במינונים הגבוהים יחסית בהם נעשה שימוש במחקר זה, הירידה במשקל הייתה תכופה, והשפיעה על 1 מכל 6 ילדים שטופלו. הייתה ירידה הן במשקל הממוצע והן בצמיחת הגובה. תוצאות אלו תואמות את הירידה במהירות הצמיחה שנמצאה במחקר -PATS , למרות שההשפעה של טיפול בתרופה ממריצה על המשקל היא בדרך כלל חולפת ויכולה להיות בעלת רלוונטיות קלינית מועטה עבור ילדים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר. ההשפעה על הגובה עלולה לעורר חששות ודאגות נוספים בגלל ההתמדה האפשרית בטיפול מתמשך והסיכון לתופעות שליליות, להשפעה על השגת הגובה הסופית. המחקר גם תיעד את ההשפעות הקרדיווסקולריות של מתילפנידאט, עם עלייה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הדיאסטולי ומקרה אחד של טכיקרדיה שרם להפסקת הטיפול התרופתי. בילדים גדולים יותר, מתילפנידאט נקשר לעלייה בלחץ הדם הסיסטולי, אך לא הדיאסטולי. בסך הכל, שיעור יתר לחץ הדם היה 6.7%, אך ייחוס סיבתי לטיפול אינו ודאי ללא קבוצת פלצבו.
לבסוף, בהתאם גם לנתונים קודמים, המחקר מאשר שמתילפנידאט נשאר טיפול יעיל בשימוש לטווח ארוך לילדים צעירים עם ADHD. יחד, נתונים אלה מביאים תמיכה נוספת לחשיבות של התאמה אינדיבידואלית קפדנית של טיפול ושל ניטור, בנוסף להשפעות השליליות הידועות של תרופות ממריצות (כגון, אובדן תיאבון, נדודי שינה, כאבי ראש), גם ההשפעות החלשות יותר ולעתים קרובות סמויות על גדילה, לחץ דם וקצב לב.
הערותיי: דנתי בנושא זה של בטיחות במתן תרופות ממריצות (סטימולנטים) לילדי גן עם הפרעות קשב והיפראקטיביות (ADHD), והמלצתי לאור ניסיוני, שטיפול תרופתי בילדי גן עם ADHD יינתן באין ברירה רק במקרים אלה:
א. ילדים עם ADHD קשה מלווה בהפרעות נלוות כמו הפרעות התנהגותיות.
ב. המינון שאני ממליץ בד"ב לתת הוא נמוך ביותר, כאשר המינון המרבי הוא 0.5 מג/ק"ג. (זה מינון שליש ממה שפסיכיאטרים בארה"ב נוהגים להמליץ, משום מה?).
ג. אני מאפשר הפסקות בטיפול בסופי שבוע, חופשות וחגים, פרט למקרים חריגים. (זאם גם לא כפי שהפסיכאטרים בארה"ה נוהגים, ו…לא כמו שנציגי חברות התרופות ממליצות שזו עבודתן).
ד. מניסיוני,מינון תרופתי נמוך והפסקות בטיפול, מונע פגיעה בגובה,ירידה במשקל, ותופעות לוואי.
ה. מקרים חמורים עם הפרעות התנהגויות קשות בלתי נשלטות, מקומם לאבחון, טיפול ומעקב במרפאה לפסיכיאטריה לילד.